圖 1：腫瘤細胞通過反凋零蛋白產(chǎn)生耐藥性，對反凋零蛋白的抑制將改變平衡，消除腫瘤耐藥性。

化療或是靶向藥物治療的一個主要分子機理是激發(fā)腫瘤細胞凋亡 (apoptosis) 來殺死腫瘤細胞。然而腫瘤細胞迅速演化出反凋亡的機理，抑制細胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。如圖1所示，耐藥性癌細胞內(nèi)的狀態(tài)就像一個兩端均負重的天平。雖然抗癌藥施加了很大的壓力促使癌細胞凋亡；但是在天平的另一端，腫瘤細胞通過對反凋亡的蛋白質(zhì)的高度表達，阻止了天平的傾斜，使自身得以存活，產(chǎn)生耐藥性。因此，如果能夠?qū)μ炱降牧硪欢说姆吹蛲龅鞍走M行抑制，打破這個平衡，就能夠重新打通腫瘤細胞凋亡的通路，解除抗藥性。然而反凋亡蛋白大多屬于結(jié)構(gòu)蛋白，它們的活性是通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來實現(xiàn)的。抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的目標(biāo)是蛋白質(zhì)之間廣泛的接觸面。這種作用方式造成了：

(1)使用常規(guī)小分子進行抑制的困難：沒有明確的結(jié)合位點，結(jié)合界面廣泛而平坦，基團之間作用復(fù)雜，親和力強；

(2)理性設(shè)計困難：缺乏簡單的天然小分子底物作為藥物設(shè)計起點；

(3)高通量篩選困難：常規(guī)分子庫化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單，多樣性狹窄，達不到對于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用篩選的要求 。

因此在當(dāng)今的藥物研發(fā)中，這類藥物靶標(biāo)通常被認為是“不可藥化”的。 本項目計劃擺脫常規(guī)小分子藥物的結(jié)構(gòu)限制，從天然產(chǎn)物中尋找“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”，以廣泛存在于天然產(chǎn)物中大環(huán)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，利用新穎的DNA模板控制下的有機合成技術(shù)，獲得豐富結(jié)構(gòu)多樣性的大環(huán)分子庫，進行針對反凋亡蛋白靶標(biāo)的篩選，探索研究反凋亡靶標(biāo)的藥物化學(xué)中的新技術(shù)途徑和新化學(xué)方法，為創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研究提供新的契機。

抗流感藥物研究：

在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的爆發(fā)流行之后，流行性感冒已經(jīng)成為嚴重危害人類健康和社會經(jīng)濟的重大疾病。其高變異性的特點和不斷出現(xiàn)的廣譜耐藥性為傳統(tǒng)抗流感藥物設(shè)計提出了極大的挑戰(zhàn)。本課題組以在流感病毒生命周期中的關(guān)鍵蛋白神經(jīng)氨酸酶為藥物靶點，通過DNA模板控制技術(shù)，合成構(gòu)建一系列新穎的藥物篩選分子庫；并在DNA模板控制下進行針對于不同耐藥性神經(jīng)氨酸酶變異體的篩選，以取得活性分子和藥物構(gòu)效關(guān)系，發(fā)展抗流感藥物的先導(dǎo)化合物。為克服流感病毒的耐藥性和不斷演變的特點，探索藥物研究中新的途徑，從藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的角度上進行創(chuàng)新性的研究。

圖2：以現(xiàn)有抗流感藥物的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，進行多樣性藥物分子庫的合成。