?干燥

?化學(xué)成分

?分子的構(gòu)象、構(gòu)型

?研磨

?分子內(nèi)和分子間的作用力

?溫度

?降溫速度

?結(jié)晶溶劑(最重要的影響因素)

?攪拌

?壓力(析晶、壓片時(shí)的壓力)

?蒸發(fā)結(jié)晶

      蒸發(fā)除去溶劑,使溶液由不飽和變?yōu)轱柡?繼續(xù)蒸發(fā),過(guò)飽和的溶質(zhì)就會(huì)呈晶體析出

?冷卻結(jié)晶

      使溶液冷卻降溫,成為過(guò)飽和溶液

      適用于溶解度隨溫度的降低而顯著下降的物系結(jié)晶方式

?重結(jié)晶

      將晶體溶于溶劑或熔融以后,又重新從溶液或熔體中結(jié)晶的過(guò)程

      純化 API

?沉淀結(jié)晶

      快速結(jié)晶,是反應(yīng)結(jié)晶、鹽析結(jié)晶(包含溶析結(jié)晶)等過(guò)程的統(tǒng)稱

      通過(guò)液流混合產(chǎn)生過(guò)飽和度,如加入第三組分包括沉淀劑、稀釋劑、反應(yīng)劑等

多晶型現(xiàn)象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構(gòu)象而形成不同晶型的現(xiàn)象。

原料藥的不同晶型可能具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能對(duì)原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

所以研究原料藥的多晶型現(xiàn)象以及晶型可能對(duì)藥物全生命周期各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)化學(xué)仿制藥的研發(fā)具有重大意義。

?監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求對(duì)藥物的多態(tài)性進(jìn)行徹底的篩選,要求藥企對(duì)其中一種形式或規(guī)定的混合形式做出經(jīng)證實(shí)的選擇。美國(guó)藥監(jiān)局(FDA)和中國(guó)藥監(jiān)局在藥物申報(bào)中對(duì)此提出了明確規(guī)定,要求對(duì)藥物多晶型現(xiàn)象進(jìn)行研究并提供相應(yīng)數(shù)據(jù)。

?對(duì)于新藥的研發(fā)，需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選,找到盡可能多的晶型,然后使用各種固態(tài)方法對(duì)這些晶型進(jìn)行深入的研究和評(píng)估,從而找到最適合開(kāi)發(fā)的晶型。

?選定最佳晶型后,下一步就是開(kāi)發(fā)能始終如一生產(chǎn)該晶型的化學(xué)工藝;最后一步是根據(jù)制劑對(duì)原料藥固態(tài)性質(zhì)的要求,對(duì)結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化和控制,確定生產(chǎn)具有這些固態(tài)性質(zhì)的最佳工藝參數(shù),從而保證生產(chǎn)得到的晶型具有理想的物理性質(zhì),比如晶體表象,粒徑分布,比表面積等。這種通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)保證質(zhì)量的方法必須對(duì)藥物晶型具有非常全面深刻的理解才能實(shí)現(xiàn)。

2007年7月美國(guó)FDA發(fā)布的仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則指出多晶型包括晶體或者無(wú)定型,也包括溶劑化物和水合物,具體描述如下:

?晶體狀態(tài)時(shí),由于分子在晶格中具有不同的排列或構(gòu)象;

?無(wú)定形狀態(tài),分子的排列沒(méi)有規(guī)則,不具有可識(shí)別的晶格;

?溶劑化物是指晶格中含有當(dāng)量或非當(dāng)量的溶劑。如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。

雜質(zhì)可以通過(guò)影響成核和生長(zhǎng)速率來(lái)影響它們?cè)谌芤汉蛻腋∫褐械膭?dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。因此,用早期批次的仍含有許多雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進(jìn)行的篩選獲得不同的結(jié)果。在特別不幸的情況下,在初步篩選中可能沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重要的形式。因此,建議用最終GMP程序生產(chǎn)的一批具有待上市產(chǎn)品的雜質(zhì)特征原料藥,至少重復(fù)有限的多晶型篩選。