仿制藥的研發(fā)流程

一、綜述

根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。

如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：

1、規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。

2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強調(diào)了對比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。

分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對比研究。

1.安全性“同”：

對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。動態(tài)上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。

2.有效性“同”：

對于口服固體制劑，口服混懸劑(包括干混懸劑)，溶出曲線是主要的控制指標(biāo)[1];對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象;對于局部用制劑(如鼻噴霧劑)，粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線對比;粒度分布對比;滲透壓及黏度對比。

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少;制劑中原料的晶型測定有一定的難度;在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明;穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。

美迪西生物醫(yī)藥在仿制藥質(zhì)量一致性評價方面，具有豐富的仿制藥研發(fā)經(jīng)驗，可以提供：參比制劑和仿制藥的質(zhì)量全面比對、處方工藝二次開發(fā)服務(wù)、動物BE服務(wù)等服務(wù)；報告模板和SOPs方面，能夠符合客戶要求完成相應(yīng)分析條款，提供準(zhǔn)確及合規(guī)的文件，提供可追溯性完整性等高質(zhì)量原始數(shù)據(jù)，符合NMPA的要求。

二、 仿制藥研發(fā)項目匯總

(從立項到申報，時間為10—12個月)

三、 仿制藥的研發(fā)具體步驟：

(一) 產(chǎn)品信息調(diào)研

　　(二) 前期準(zhǔn)備(約一個月完成)：

1、 參比制劑的采購

2、 原料采購

可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的(需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件)。

3、 色譜柱及對照品采購

在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家;對照品的種類(含異構(gòu)體);對照品的規(guī)格;對照品的用途(UV或含測用);對照品采購量(注明價格)。

4、 輔料采購：

5、 包材的采購：

在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類(廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件)：包材的種類(口服或注射級);包材的規(guī)格(包裝規(guī)格);包材藥用標(biāo)準(zhǔn)(藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn));采購量。此項工作可放緩。

　(三) 處方工藝研究

1、 原輔料及參比制劑的檢驗

2、 處方工藝摸索

2.1 輔料相容性試驗

(1)口服固體制劑：

通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗;若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗;若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。

例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX    XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

(2)液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。

2.2 處方篩選

(一般采用單因素試驗的方法，必要時候可采用正交法)

通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。

(1)固體口服制劑：

(2)液體制劑：

3、 初步驗證工藝

3.1 三批小試

用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。

3.2 樣品檢驗

檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品合格，確定處方工藝;產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。檢測結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。

3.3 確定處方工藝

在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4、 中試生產(chǎn)及工藝驗證

根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。

4.1 中試批量：

根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù);液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同;批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。

4.2 中試生產(chǎn)：

用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品;填寫生產(chǎn)批記錄。

4.3 工藝驗證：

收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。

　　(四) 質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證;質(zhì)量對比研究;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

1、 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定

可稱為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立”，此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成。

1.1    遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原研標(biāo)準(zhǔn)、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢?)和藥典對具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增(助)溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進行定量研究。

對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。

1.2若有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性;如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義)，來初步判定檢測方法的可行性。

判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。

無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。

1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證

具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證(在中試之前完成)

①在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗證的過程。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。

在這時，方法學(xué)研究偏重于驗證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用;在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達不到時，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。

②出具三批小試樣品的檢驗報告書。

2.2 系統(tǒng)的方法學(xué)驗證

在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)驗證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。

驗證項目(品種及劑型不同檢測項目不同)：

性狀;鑒別(理化鑒別和光譜鑒別);一般檢查項(按中國藥典制劑通則);微生度檢測(需進行完整的方法學(xué)驗證試驗);溶出度，有些可以和含量一起驗證;

有關(guān)物質(zhì)(需進行完整的方法學(xué)驗證試驗);含量測定(需進行完整的方法學(xué)驗證試驗)、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗證。

其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗證。

有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)適用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：雜質(zhì)對照品溶液連續(xù)進樣的峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗(高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等)、已知雜質(zhì)定位試驗、峰純度檢查(二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測)。

檢測限與定量限：

一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1，為定量限;信噪比為3：1，為檢測限。

線性范圍：

一般做5~7個濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對于自身對照濃度)的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。

若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試

驗(以定量限為起始濃度點)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。

精密度：

包括重復(fù)性和中間精密度。重復(fù)性：6份供試品;中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性試驗的6個數(shù)據(jù)一起進行比較。

溶液穩(wěn)定性：

準(zhǔn)確度：

一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗驗證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，方法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料代替(自身對照，如1%對照，0.5%對照，0.1%對照)。

在做強制降解試驗時，同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。

關(guān)于強制降解試驗，不僅是方法學(xué)驗證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗(均約5~10%)，這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致;降解物是否有差異;檢查方法對兩者的專屬性差別(由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法)。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

關(guān)于強制降解試驗中物料平衡的問題：