今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表了一個由歐洲生物信息研究所、新墨西哥大學(xué)、和英國癌癥研究院合作研究結(jié)果，統(tǒng)計到目前為止FDA批準(zhǔn)藥物數(shù)量和這些藥物的作用靶點。至2015年現(xiàn)在共有1578個FDA批準(zhǔn)藥物，作用于893個靶點，其中有667個人體靶點（其余為細(xì)菌、病毒靶點）。如果包括美國以外上市的抗瘧疾藥物，那么藥物總數(shù)為1669個，其中1419個小分子、250個生物大分子藥物。
本文部分作者2006年曾發(fā)表過類似文章，當(dāng)時統(tǒng)計有1357個藥物、324個靶點。過去10年藥物增加了221個，靶點卻增加了343個。這一方面是因為蛋白激酶是過去10年的一個主要方向，而很多激酶抑制劑有多個靶點。但更重要的是作者計算靶點的方法有了變化，比如把功能復(fù)合物細(xì)化到每個單元、不僅考慮基因還考慮表達(dá)后蛋白修飾、蛋白亞型等。
和10年前類似，GPCR、離子通道、核受體依然是主要藥靶，但激酶抑制劑現(xiàn)在成為另一個主要藥物。這四類蛋白成為當(dāng)今藥物靶標(biāo)的四大家族，占整個藥靶的44%。蛋白酶抑制劑也增長很快，占到4%。過去10年新藥增長最快的領(lǐng)域為抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中樞神經(jīng)等傳統(tǒng)領(lǐng)域則相對安靜。比較針對某類靶點的合成化合物數(shù)量和上市藥物數(shù)量，GPCR、核受體藥物發(fā)現(xiàn)效率較高，而激酶、蛋白酶抑制劑則效率較低。
制藥界年復(fù)一年拼死拼活地干到底發(fā)現(xiàn)多少新藥、這些新藥到底創(chuàng)新程度怎樣是個重要統(tǒng)計數(shù)字。FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)目很容易統(tǒng)計，但是要找出這些藥物對應(yīng)的靶點卻不是一件容易的事情。因為要找出這些靶點你得首先假設(shè)藥物是通過一個或多個靶點起作用，然后得在每個藥物能結(jié)合的蛋白中找到產(chǎn)生療效的蛋白。另外如何知道是抑制還是激活起的作用也并非易事。所以三個單位跨洲合作并非是牛刀殺雞。
藥物是通過單個靶點還是多個靶點起效難以準(zhǔn)確定義。實踐中如果類似藥物活性類似、選擇性很好但不同，如果這些藥物臨床療效類似則基本認(rèn)為是單靶點起效，如果有人體基因變異和動物基因敲除數(shù)據(jù)支持則更為確鑿。如果藥物同時和多個蛋白結(jié)合，如GPCR和激酶抑制劑則難以判斷靶點是一個還是多個蛋白。如果是一個是哪一個也難以判斷，尤其考慮到很多藥物活性可以很差（2006年那篇文章統(tǒng)計有10%藥物IC50大于1 mM）。加上靶點組織分布、游離藥物濃度、活化代謝產(chǎn)物等可測不可測因素，找到真正靶點更加困難。
這一切還是建立在蛋白活性與臨床療效相關(guān)這個邏輯框架之上，而生物體可能比這個模型復(fù)雜得多。很多基因敲除、徹底失去功能在正常條件下并沒有顯著表型變化，只有特定環(huán)境壓力才能產(chǎn)生變化。而人的鼻子能聞到億萬分之一的戊硫醇，這樣低的濃度能改變多少靶點功能？安慰劑也經(jīng)常有很強(qiáng)的治療效果，安慰劑的靶點是什么？為什么富馬酸二甲酯、碳酸鋰這些化工原料都能成為藥物，而我們辛辛苦苦高度優(yōu)化的化合物卻什么療效都沒有？這是我們找新藥還是新藥找我們？