2016年8月5日，默沙東宣布FDA已經(jīng)接受了其甘精胰島素類似藥（follow-on biologics）MK-1293的新藥上市申請（NDA）。
此前的2015年12月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個甘精胰島素類似藥：來自禮來與BI合作開發(fā)的Basaglar。
值得注意的是，在這兩個案例中，都是按照505b（2）途徑申報，所以稱作follow-on biologics。而在其他國家如日本、歐盟等，胰島素類似藥是按Biosimilar申報。那么，F(xiàn)DA為何不按Biosimilar途徑接受胰島素類似藥注冊申請呢？
本文梳理FDA的相關(guān)監(jiān)管途徑，對此進(jìn)行深入分析。

505b(1)、505b(2)和505(j)

1984年，美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為新藥申請?zhí)峁┝巳龡l路徑：
① 505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告。
② 505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息來源于非申請者開展或申請者無權(quán)引用的研究。
③ 505(j)：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。
505(b)(1)和505(b)(2)被稱為新藥申請（NDA），505(j)則被稱為簡略新藥申請（ANDA）。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文獻(xiàn)NDA”政策，即可以用發(fā)表的文獻(xiàn)作為藥物安全性和有效性的證據(jù)。
505b(2)是在參比藥物基礎(chǔ)上的改變，可以是新分子實體（這種情況很少），也可以是原有藥物分子基礎(chǔ)上的劑型改變等。

NDA與BLA

FDA對于胰島素類似藥的申報途徑之所以特殊，在于其由于歷史原因等因素將胰島素等藥物以NDA途徑來申報。
對于FDA的監(jiān)管體系，部分生物制品由CBER監(jiān)管，部分由CDER監(jiān)管。CDER審評部分NDA途徑申報的生物制品（單抗、EPO、t-PA、干擾素等）和部分BLA途徑申報的生物制品（胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素等）。CBER則審評疫苗、血液成分、細(xì)胞療法、基因療法等BLA途徑申報的生物制品。
概括起來，生物制品類似藥究竟是按505b(2)途徑申報還是351(k)途徑申報，取決于參照藥是按NDA還是BLA申報。為此，F(xiàn)DA在2014年9月特意推出了紫皮書，作為生物類似藥廠商的參考。紫皮書的英文全稱是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations，即《含參比藥品排他性和生物類似性/互換性評估的注冊生物制品目錄》。紫皮書含兩部分，一部分是CDER監(jiān)管的BLA，另一部分是CBER監(jiān)管的BLA。

胰島素類似藥申報途徑

由于胰島素藥物屬于NDA申報途徑，其類似藥無法按生物類似藥申報。但從技術(shù)角度來說，胰島素屬于生物制品，不可能做到仿制藥（generics）那樣完全一致，因而不能按照505(j)途徑申報（ANDA）。故最終可行的途徑只有505b(2)，與改劑型等化學(xué)藥物同樣途徑申報。
盡管胰島素不能按照生物類似藥來申報，但505b(2)途徑的申報從技術(shù)角度看與前者無本質(zhì)區(qū)別，仍須證實兩者的相似性，臨床策略也與前者類似。如禮來的Basaglar，藥學(xué)研究、臨床前研究、臨床研究均與來得時進(jìn)行對比。但兩者仍有一些區(qū)別，Basaglar在歐洲按照生物類似藥申報，Ⅲ期臨床做了1000多例（包含1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者）。在美國做了4000多例（包含了1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者和兒科患者）。當(dāng)然，這種區(qū)別可能更多是由于不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的把握不同，并不一定是因為申報途徑的區(qū)別造成。
胰島素等藥物在美國需要按照新藥途徑申報，但從本質(zhì)上biosimilar和follow-on biologics是類似的概念，具體的開發(fā)過程也應(yīng)以產(chǎn)品特點為主。法規(guī)及監(jiān)管的區(qū)別，不應(yīng)刻板地理解，而仍應(yīng)從科學(xué)性把握開發(fā)策略，同時與監(jiān)管部門及時、充分溝通。
此外，胰島素、生長激素等產(chǎn)品之所以歸為NDA途徑申報，部分原因也是因為其開發(fā)較早、結(jié)構(gòu)相對簡單。正因為如此，其相似性評價沒有抗體等生物制品復(fù)雜，可以做到高度相似；再者，適應(yīng)癥針對性也較強(qiáng)，一般不存在復(fù)雜的適應(yīng)癥拓展情況，不需要復(fù)雜的臨床方案設(shè)計即可證實相似性和有效性。
不過，今年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了指南，從2020年3月開始，胰島素就必須按照BLA申報了。