部分企業(yè)為避免花費(fèi)巨大的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，或者無法達(dá)到與原研藥相似的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)而采取新藥的臨床開發(fā)路徑。

有數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)已成為擁有生物類似藥研發(fā)狀態(tài)數(shù)量最多的國(guó)家。隨著生物類似藥的蓬勃發(fā)展，中國(guó)市場(chǎng)巨大的臨床需求與生物藥的可及性將得到進(jìn)一步滿足。

近日，記者在由上海商圖主辦的第四屆中國(guó)國(guó)際生物類似藥論壇上了解到，目前國(guó)內(nèi)有53個(gè)通過IND申請(qǐng)的生物類似藥，有10個(gè)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，如果進(jìn)展順利，中國(guó)第一個(gè)生物類似藥有望于2018年獲批上市。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是否必要存爭(zhēng)議

從目前CFDA頒布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》來看，生物類似藥的臨床研究采取逐步遞進(jìn)的路徑。即如果前期PK對(duì)比研究，PD或PK/PD對(duì)比研究足夠證明相似性，企業(yè)可以不用進(jìn)行臨床有效性對(duì)比研究直接提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA），但迄今為止國(guó)內(nèi)尚未出現(xiàn)成功的案例，企業(yè)仍然是依據(jù)現(xiàn)有法規(guī)要求按部就班開展臨床Ⅰ期和Ⅲ期試驗(yàn)。

某生物制藥公司總經(jīng)理指出:“生物類似藥開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)代價(jià)很大，比如做Avastin的頭對(duì)頭比較，我們粗略計(jì)算僅購(gòu)買原研藥就要花費(fèi)8000萬~1億元，這對(duì)企業(yè)而言是相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)，我們需不需要這樣的生物類似藥？這是一個(gè)值得探討的問題?！?/p>

記者在會(huì)上了解到，原研藥難以采購(gòu)、費(fèi)用巨大，以及臨床資源緊缺是國(guó)內(nèi)生物類似藥開發(fā)過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。有專家反映，盡管今后臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定放寬，但相關(guān)培訓(xùn)和規(guī)范并非一蹴而就。此外，同類產(chǎn)品高度重復(fù)也進(jìn)一步加劇了各家企業(yè)爭(zhēng)奪醫(yī)院、臨床專家等優(yōu)質(zhì)資源的現(xiàn)象。

上海某公司CEO劉先生認(rèn)為，考慮到患者的可及性以及臨床資源等問題，生物類似藥應(yīng)該只需要做臨床前質(zhì)量對(duì)比研究，通過各種體外生物活性的測(cè)試證明相似性?，F(xiàn)有平均超過10個(gè)生物測(cè)定方法（bioassays）來測(cè)試生物相似性，bioassay若有不一致，則需要做PK臨床對(duì)比試驗(yàn)，安全性及免疫原性可以通過上市后再補(bǔ)充。

劉先生指出，根據(jù)FDA及EMA批準(zhǔn)工藝改變的審評(píng)指導(dǎo)原則，原研藥工藝變更只要通過ICHQ5E所規(guī)范的可比性研究（主要是質(zhì)量的對(duì)比），除非質(zhì)量及生物活性檢測(cè)出現(xiàn)非常顯著的不同，很少有需要做到臨床PK/PD的對(duì)比研究，臨床療效及大規(guī)模的安全性試驗(yàn)更是非常罕見，工藝改變后臨床安全性的評(píng)估一般都是在銷售后觀察。

“前期的生物藥特性分析是基礎(chǔ)，也是證明相似性最敏感、最經(jīng)濟(jì)的方法?！闭憬乘帢I(yè)股份有限公司CEO吳女士表示，詳盡的表征分析能夠解釋絕大多數(shù)安全性和有效性的問題，只有剩余不確定的問題需要通過非臨床以及臨床研究得到進(jìn)一步解答。

創(chuàng)新藥還是類似藥路徑選擇需慎重

據(jù)悉，目前CDE允許企業(yè)走新藥或者生物類似藥兩條途徑展開臨床試驗(yàn)，這也意味著臨床方案設(shè)計(jì)可依據(jù)不同品種特性及臨床前對(duì)比結(jié)果而相應(yīng)調(diào)整。記者了解到，有部分國(guó)內(nèi)企業(yè)為了避免花費(fèi)巨大的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，或者無法達(dá)到與原研藥相似的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)而采取了新藥的臨床開發(fā)路徑。

事實(shí)上，兩種路徑各有利弊。上海百邁博制藥有限公司執(zhí)行總經(jīng)理李晶指出，從臨床試驗(yàn)的角度來看，無論是新藥途徑還是生物類似藥途徑，都要求和標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對(duì)比，但是具體到不同品種實(shí)際情況會(huì)有所區(qū)別。

以利妥昔單抗（rituximab）的生物類似藥為例，該單抗的非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療是R-CHOP方案（含利妥昔單抗），所以在這種情況下不管是按照新藥路徑還是類似藥路徑都要和R-CHOP進(jìn)行對(duì)比，而按照類似藥路徑的優(yōu)勢(shì)就是一個(gè)適應(yīng)癥的獲批可能可以推廣到其他適應(yīng)癥。

然而，曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類似藥的開發(fā)情況截然不同。由于可負(fù)擔(dān)性等原因，該單抗目前在國(guó)內(nèi)還未被納入標(biāo)準(zhǔn)療法，其生物類似藥如果按照新藥路徑開發(fā)，對(duì)比的標(biāo)準(zhǔn)療法就是化療。

“我們認(rèn)為生物類似藥開發(fā)要兼顧科學(xué)和倫理的原則，不能因?yàn)榛颊邿o法負(fù)擔(dān)就不承認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)療法，臨床試驗(yàn)是申辦方出錢不是患者出錢，在明知道患者接受赫賽汀治療有可能延長(zhǎng)十幾個(gè)月生命的情況下，還把化療作為對(duì)照是有違科學(xué)和倫理規(guī)范的?！眲⑾壬粲鯂?guó)內(nèi)藥企在科學(xué)倫理方面接軌國(guó)際理念。

雖然按照新藥路徑在開發(fā)過程中能夠避免與原研藥對(duì)照，在一定程度上降低試驗(yàn)復(fù)雜程度，但據(jù)與會(huì)專家透露，目前CDE仍然希望企業(yè)對(duì)生物類似藥和原研藥進(jìn)行頭對(duì)頭比較，在證明安全性的基礎(chǔ)上可以先有條件地批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，但后續(xù)必須開始著手頭對(duì)頭試驗(yàn)。

北京某生物CEO李先生指出，目前國(guó)內(nèi)的法規(guī)政策強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新藥要滿足“新”和“優(yōu)”，如果企業(yè)研發(fā)的生物類似藥又不同又不優(yōu)，實(shí)際上違背了產(chǎn)業(yè)的整體發(fā)展趨勢(shì)，“企業(yè)需要慎重權(quán)衡開發(fā)路徑?！?/p>