生物仿制藥市場和國內生物制藥企業(yè)現(xiàn)狀

近年來全球生物藥市場增長迅速，其中主要產品包括重組胰島素，人生長激素(HGH)和各種單克隆抗體(單抗mAbs)等。隨著許多暢銷的生物藥專利逐漸到期、降低醫(yī)療成本壓力的需求、以及新藥研發(fā)日益增加的難度，生物仿制藥市場顯示出強勁的發(fā)展?jié)摿ΑＩ锓轮扑帋淼臋C 會及發(fā)展趨勢也成為醫(yī)藥界關注的焦點。同時，許多國家也正逐步完善生物仿制藥的審批政策，幫助生物仿制藥市場迎向快速發(fā)展的新時期。

全球生物醫(yī)藥市場規(guī)模和預測（2005-2020）

2005-2020年生物仿制藥、開發(fā)中生物藥、已上市生物藥發(fā)展預測

目前中國生物藥市場大約占整個中國藥品市場的20-30%，增速很快并且市場份額將會持續(xù)增長。已上市產品基本上是生物仿制藥，原研產品較少規(guī)模也相對較小，多為有特定市場的?？朴盟幤┤缒[瘤藥。原研單抗藥物廠家，主要為外資主導，正持續(xù)擴展鋪貨渠道增加市場占有率。發(fā)展初期可能注重于大城市大醫(yī)院，但現(xiàn)在逐漸開始覆蓋到其它重要省會和中心城市。在中長期的規(guī)劃中，預計未來二三線城市會達到一線城市覆蓋率水平。即使是傳統(tǒng)觀念認為價格較貴的生物藥，未來也會有很好的發(fā)展空間。

目前國內生物制藥公司主要提供生物仿制藥概念的產品，一般是市場上比較成熟的藥。新藥在國內市場大部分仍在快速發(fā)展階段，雖然大多為外資主導，國內廠商也不乏發(fā)展機會。例如中國的胰島素市場規(guī)模非常大，有些國內廠家嘗試進入，比如通化東寶，但整體規(guī)模目前都很小。未來預計會有更多的國內廠家嘗試進入這些像是胰島 素及單抗類產品相對較高端的市場。

國內生物制藥公司想做單抗的公司非常多，主要分為兩類：第一類包括中信國健，江蘇泰康，百泰生物等，都是海歸回國后吸收小規(guī)模人群組建技術公司。這些公司大多處于較早的產品技術研發(fā)階段。第二類是比較傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥公司，比如沈陽三生，一般利 用現(xiàn)有的生物行業(yè)技術經驗進入單抗領域。

中國的單抗市場目前主要分為腫瘤和風濕免疫，抗排異市場相對小很多。在單抗市場中，其中有9個進口的原研單抗。仿制藥方面，已上市產品包括中信國健的益賽普，上海賽金的強克和百泰生物的泰欣生。

相對單抗來說，像EPO之類的第一代生物藥，雖然普及率較高，但是市場空間或者發(fā)展?jié)摿Σ⒉患皢慰?，因為市場滲透率已較高且競爭非常激烈，若沒足夠優(yōu)勢，再追加投入并不值得。

對于國內的生物仿制藥企業(yè)，還存在著產品定價的問題。以中國EPO市場為例，進口產品Kirin的利血寶價格為國產仿制藥的4倍，同時擁有較高的市場份額。國內產品只能采取價低價競爭，造成整個市場競爭激烈，利潤空間小。除了三生之外，其他國內企業(yè)的份額大多很小。由此可見，今后中國企業(yè)做仿制單抗，如何在價格方面有所突破且避免惡性競爭將是一個必須要考慮的問題。

生物仿制藥的注冊將是主要市場進入壁壘

相對化學仿制藥，生物仿制藥的注冊更加復雜并且是進入市場的主要關鍵。根據中國藥品注冊法規(guī)，除了正常申請臨床試驗批件和生產/進口批件的流程，化學藥的仿藥的臨床試驗僅需要完成生物等效性實驗。但是對于生物仿制藥，按照現(xiàn)行的規(guī)定則需按照新藥注冊且必須進行完整的臨床試驗。雖然某些情形下可以跳過第I、II期試驗，但第III期臨床試驗是必須要完成的。相應地，生物仿制藥的注冊時間和經濟成本都會增加，譬如如果臨床試驗觀察終點和指標不同，成本也會不 同。

目前國內很多大藥廠都在開發(fā)治療風濕免疫/腫瘤的單抗藥物。此類藥物通常需要進行大樣本量的第III期臨床試驗，僅試驗本身一般就要耗時兩三年，如果以總生存期為觀察終點，試驗時間和成本還將更高。同時從對臨床試驗的要求趨勢來看，不管是醫(yī)生(醫(yī)院的道德委員會)和SFDA，今后對于入組臨床試驗的病人可能會要求選擇目前市面上公認相對好的治療方法，而不是隨便取一個簡單的治療方案作對照，因此未來臨床試驗的成本 有大幅增加的趨勢。

舉例來說，中信國健在2001年做益賽普 (Etanercept)  臨床試驗的時候，由于原研藥在國內還沒有上市，所以只需與普通的抗風濕藥物(DMARDs)做對比即有可能獲得SFDA批準。但如果四五年后有其它公司要 做類似的新仿制藥，則有可能被SFDA要求與依那西普(Etanercept)原研藥(恩利Enbrel)做對照試驗，以證明在研產品有和依那西普(Etanercept)有相似的療效。如果這樣，根據目前對于臨床試驗例數的要求，實驗組需要有300例病人(不考慮病人脫落的情形)，同時開發(fā)新藥的公司必須免費提供對照組約 100-150例病人6個月的恩利，試驗成本將大大高于以往只供應普通抗風濕藥的費用。

由此可見，生物仿制藥在本身研發(fā)難度 之外，其注冊耗時長、臨床試驗成本高的特點也將成為另一種形式的壁壘。一些小公司可能覺得做化學仿制藥很容易，但是做生物仿制藥這一塊將會遇到很大的資金 壁壘。即使對有雄厚研發(fā)實力的公司，可能也還需借助社會資本和金融資本來加速產品開發(fā)。

未來發(fā)展或參考歐美生物仿制藥注冊的規(guī)定

目前中國尚無區(qū)分生物原研藥和仿制藥的注冊相關規(guī)定，所有生物藥都作為新藥進行審批。雖然還沒有出臺注冊相關規(guī)定，第III期臨床試驗都將是必須的。這是因為對于原研藥廠家來講，制造生物藥的過程和步驟非常重要，不僅考慮身體吸收程度的藥代動力學(PK)方面的比較。由于生物仿制藥實際上并不是真正完全跟生物原研藥一樣而只是在某些性質上相似，其有效性和安全性需要更仔細的研究及驗證。舉例來說，在歐洲，一個生物藥廠換址，其產品都可能發(fā)生變化并需要嚴格的監(jiān)管，甚至有可能被要求重新進行臨床試驗。因此未來生物仿制藥不做III期試驗就注冊的可能性很低，但III期臨床的規(guī)模和試驗方式或有討論空間。

除了臨床實驗的相關規(guī)定，目前歐洲的注冊規(guī)定允許如果一個藥有多個不同適應癥，只需做一個適應癥的臨床試驗，而其他適應癥只需要做生物等效性實驗。因此通常節(jié)省一個生物仿制藥開發(fā)費用的方式之一是選擇其市場最大的或最容易證明的適應癥做臨床試驗，再擴展適應癥。值得注意的是，考慮到每一個生物藥都有不同的特性，在歐洲大部分生物藥的試驗要求都會根據每個案例的不同而有所變化。注冊規(guī)定一般只提供基本框架，更多細節(jié)是通過與政府監(jiān)管部門的討論制定出來。對于用于治療癌癥的生物仿制藥，由于治療周期短，與政府討論空間也較多。

隨著各國生物仿制藥的審批政策的出臺，這些新的政策對于中國有很高的參考價值。根據生物谷(Bioon.com)的報導，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)注冊司生物制品處副處長常衛(wèi)紅在上海召開的2012中國抗體藥物研發(fā)與產業(yè)化國際峰會暨項目合作洽談會上表示，生物仿制藥指南制定的前期工作正在規(guī)劃中。生物仿制藥指南準備工作將包含調研、起草、實施的三個步驟。其中調研這部分工作已經開始，包括政策、質量控制、臨床前研究及臨床研究。指南內容將會匯集包 括科學家、研究者、國內外企業(yè)家等組成的顧問團隊所提供的意見。對照品設定、技術問題、相似度的審查難度及效益考慮等都將是指南需要研究的問題。

國內關于生物制藥方面的規(guī)劃

目前國內對于生物的規(guī)劃有很多，例如發(fā)改委的生物產業(yè)規(guī)劃中覆蓋面包括醫(yī)藥工業(yè)，生物醫(yī)藥，生物產業(yè)等?！笆濉鄙镝t(yī)藥產業(yè)規(guī)劃中單克隆抗體藥物研究也 被列入國家重點項目。未來幾年隨著產業(yè)規(guī)劃啟動，中央財政扶持資金四百個億的也將陸續(xù)投入。工信部也從生物科技角度制定了發(fā)展規(guī)劃，內容包含很廣，從診斷 到農業(yè)技術都有涵蓋。但是工信部的規(guī)劃在內容和目標上并沒有特別針對生物藥，主要討論提高產業(yè)升級。比如說政府希望未來一類新藥達到25個，并沒有說明其 中化學與生物藥的比例。

此外，許多生物企業(yè)表示政府在逐漸加大對產品研發(fā)的支持。其中可能的趨勢是從研究機構牽頭轉為企業(yè)牽頭，先由企業(yè)發(fā)起，再加入大學等研究機構。因為研究機構牽頭往往沒有可商業(yè)化的成果，而企業(yè)牽頭有助于研究成果的商業(yè)轉化。

地 方政府對于生物制藥產業(yè)也提供很多優(yōu)惠政策，包括稅收和財政上的支持，或者從更直接的藥物定價及醫(yī)保的影響。如中信國健的益賽普，在上海就有住院病人的補 貼政策，雖然這個補貼在申請過程中遇到了很多困難：上海政府認為單抗國內領頭企業(yè)及地方企業(yè)應該享有優(yōu)惠政策；同時卻也需要顧慮醫(yī)保成本承擔太多，最后僅 允許在住院病人這里醫(yī)保，雖然實際情況是益賽普多用于門診病人，而少用于住院病人。

并購與合作機會

對于國內的大型藥企，如何建立內部系統(tǒng)流程來增加新生物藥產品非常重要。其中一種可能的途徑是與海歸人士合作成立公司。比如復星在美國有投資一家小的公司專門做前期研發(fā)。這家小的公司剛開始的模式就是海歸人士做單抗的研究，回國后與復星投資成立公司，其中復星投資占80%股份。

海外并購有成熟技術的國外企業(yè)也有可能加速開發(fā)單抗的進程。一種方式是投資國外的公司，幫助其技術團隊增長，再利用他們資源在中國發(fā)展。例如藥明康德就在美國并購了專門做生物這一方面的生物醫(yī)藥研發(fā)外包公司(CRO)，再把美國技術引進到中國。

在當前的經濟情況下，并購美國公司不一定比中國公司貴。因為投資者預期中國市場增長率高，中國公司的市盈率倍數非常高，而美國現(xiàn)在給生物企業(yè)的估值相對中國來說較低。在2007年金融危機之后，美國有很多有好技術但是缺乏資金的公司面對資金短缺的壓力且沒辦法往下一步發(fā)展。中國企業(yè)若有機會像復星一樣投資這些企業(yè)可能會是不錯的合作機會。若能并購到的企業(yè)有較為成熟的生物藥且市場規(guī)模較大，更可以直接引入中國做新藥。

通常在美國歐洲現(xiàn)行的中小型公司模式是將生物技術直接外包給合同生產外包廠家(CMO)，發(fā)展到一定階段再自建或委托生產。把并購的公司所有營運移到中國不一定是個很好的模式，將研發(fā)與技術留在美國或歐洲而把生產遷到中國或許是一個更好的選擇。

生物仿制藥未來發(fā)展機遇

生物仿制藥在中國有很大的市場發(fā)展?jié)摿ΑＮ磥韼啄觌S著政府在生物醫(yī)藥產業(yè)規(guī)劃的重點開展，生物制品研發(fā)的加速和醫(yī)藥內需的擴大，市場預計將以非?？焖俚乃俣仍鲩L。目前主要面臨技術和監(jiān)管方面的難題及不確定性。國內生物仿制藥未來發(fā)展的機遇將主要取決于這兩方面的發(fā)展。

在技術層面，國內藥企生物藥品的研發(fā)、臨床研究及制藥等的技術水平跟生產工藝等都難以與國外相競爭。生物仿制藥在生產復雜性及仿制難度等方面都比化學仿制藥高出許多，需要一個公司具備扎實的藥品研發(fā)知識、經驗和技術。這些條件對希望進入生物仿制藥市場的公司提出了更高的要求。不過國內的生物仿制藥企業(yè)正積極 地投資研發(fā)團隊及設備，并期望能縮小與國外廠家的差距。

在監(jiān)管方面，生物仿制藥的監(jiān)管法規(guī)包括注冊管理、標準化與質量控制等都尚未明確。由于生物藥的驗證比化學藥更加復雜，制定監(jiān)管政策的難度也相對提高。此外目前所有生物藥都按照新藥的流程進行審批，導致了生物仿制藥高昂的研 發(fā)成本和漫長的研發(fā)周期。隨著未來生物仿制藥指南的出臺，市場的不確定性將降低，較新藥簡略的監(jiān)管法規(guī)也將大力推動生物仿制藥的發(fā)展。

目前中國生物藥市場大多是仿制藥及缺乏技術含量并較普遍的藥品，單抗、疫苗和重組蛋白領域等較高端的生物藥市場主要為高價的原研藥，且品種較少。隨著眾多原研藥專利到期、高端的生物藥使用率性提高和生物仿制藥簡略申請政策出臺，如果能在技術和監(jiān)管方面提供良好的條件，生物仿制藥有機會成為未來醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展亮 點。

生物仿制藥未來挑戰(zhàn)

越來越多的中國醫(yī)藥公司開始進入到生物仿制藥領域尤其是單抗仿制藥領域，由于在該領域所需要的巨額投資，L.E.K.咨詢建議每個希望進入的國內醫(yī)藥公司在開始投入之前先衡量一下自己的實際情況和發(fā)展規(guī)劃：

? 公司是否已經有生物制藥業(yè)務，不管是自然提取還是重組技術？如果沒有，公司認為自己能夠在這個新興領域取得成功有哪些支持？

? 公司如何能夠快速建設自己的生物仿制藥能力？公司是傾向于自主技術開發(fā)還是通過技術轉讓（通過技術收購或者其他合作形式）亦或是收購的形式？

? 與眾多潛在的內資和外資生物仿制藥的競爭對手相比，公司有哪些特別之處？公司是否在自己所規(guī)劃的未來生物仿制藥所在的治療領域，如腫瘤或者風濕科，擁有有競爭力的產品和業(yè)務基礎？

? 公司是只專注于中國國內市場，還是國際市場也是未來的發(fā)展方向？

? 如果國際市場也是未來份額發(fā)展計劃之一，那么打算在什么時間點拓展，拓展到哪些地區(qū)？公司如何預先規(guī)劃以在亞洲、拉丁美洲、歐洲和美國市場獲得收益？

未雨綢繆，規(guī)劃一個清晰的戰(zhàn)略對于所有的公司和業(yè)務永遠是一個正確的選擇。對于生物仿制藥業(yè)務而言尤其如此，因為就一個單抗仿制藥的開發(fā)、注冊、生產和營銷 的總成本至少要上億元。如果中國醫(yī)藥企業(yè)只是重現(xiàn)九十年代大舉進入重組蛋白生產的“淘金潮”，這對于中國生物醫(yī)藥產業(yè)的聲譽和發(fā)展都是無利甚至有害的。首 先注重取得優(yōu)質的、穩(wěn)定的技術，高規(guī)格的質量順準以及臨床上優(yōu)異的結果，那么整個中國生物仿制藥產業(yè)在未來將獲得更大、更長遠的成功。