2023年11月28日，FDA宣布調查靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫治療后患者出現T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。這條“風險提示”適用于所有目前已獲FDA批準的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫療法。

CAR-T在血液腫瘤領域展示了非常強大的療效和很好的獲益風險比，前景有目共睹，但持續(xù)關注其潛在風險的舉措是必須的。

目前，FDA正在調查上報的T細胞惡性腫瘤嚴重不良反應事件，并評估下一步監(jiān)管行動的必要性。

FDA獲批情況回顧

靶向CD19

CD19在正常和腫瘤B細胞以及濾泡樹突狀細胞中特異性表達，而在造血干細胞、漿細胞、T細胞及其他組織中則沒有表達。

聚焦自身免疫性疾病和癌癥治療領域

? Kymriah（tisagenlecleucel），諾華：全球首個上市，三個適應證均已獲FDA批準，并且是目前唯一一個同時覆蓋成人和兒科人群的CAR-T細胞療法。

獲批適應癥：①先前接受過二線或以上系統治療的復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者；②復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血?。╮/ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲）；③復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

? Yescarta（axicabtagene ciloleucel），Kite Pharma（吉利德科學旗下）：于2017年10月FDA批準上市，全球首個針對既往接受過二線或以上系統性治療后復發(fā)/難治性的大B細胞淋巴瘤成人患者的CAR-T療法產品。

? Tecartus（brexucabtagene autoleucel），同樣來自Kite Pharma：2020年7月獲FDA批準，全球首款應用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤成人患者，并在次年獲批治療復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病成人患者。

? Breyanzi（lisocabtagene maraleucel），百時美施貴寶，2021年2月獲FDA批準，用于治療接受過兩種或以上系統治療的復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。今年6月，公布治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者的全球多中心II期試驗（NCT04245839）研究數據，完全緩解率CR達94%。

靶向BCMA

B細胞成熟抗原 (BCMA, B cell maturation antigen) 是腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的成員，幾乎只在漿母細胞和漿細胞上表達。

治療骨髓瘤的明星靶點

? Abecma（idecabtagene vicleucel），百時美施貴寶：FIC、BCMA導向、個體化免疫細胞療法，2021年獲FDA批準， 用于治療既往至少接受過4線治療無效或復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往治療需包括：免疫調節(jié)劑、蛋白酶抑制劑和抗CD38單克隆抗體藥物的治療。目前，用于三線治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請正在審批中。

? Carvykti（ciltacabtagene autoleucel），傳奇生物和強生：首個國內自主研發(fā)，且在海外獲批上市的細胞療法。于2022年獲FDA批準，因療效的優(yōu)異表現，已被行業(yè)冠以BIC之名。

FDA在此次發(fā)文中特別強調，CAR-T療法總體的益處遠大于風險，所以撤回已獲批產品的可能性極小。第一代CAR-T誕生至今僅30余年，我們可以將本次“考驗”看作“螺旋式上升”發(fā)展過程中的一道彎，并重點關注熱度過后平衡風險的策略。

細胞治療的安全性

FDA在公告中指出，逆轉錄病毒載體的使用可能會增加繼發(fā)性癌癥的風險。這些是經過修飾的病毒，攜帶遺傳負荷（此次事件里為CAR基因），并將其整合到T細胞的基因組中。紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的計算免疫學家Caleb Lareau則表示，問題可能在于科學家無法精確控制逆轉錄病毒在基因組中的位置。

CAR-T細胞療法為血液系統惡性腫瘤帶來治愈可能性的同時，上百億T細胞短時間輸注到患者體內，有一定幾率帶來潛在毒性風險。

與CAR-T細胞療法相關的潛在毒性

? CRS 細胞因子釋放綜合征：與CAR-T細胞治療相關的主要毒副作用之一。大量免疫細胞的快速激活，導致高水平的全身炎癥細胞因子，進而引起機體損傷。

? Neurotoxicity 神經毒性：繼CRS之后，神經毒性是與CAR-T細胞治療相關的第二常見不良事件。由于與CRS相比，ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）對干預的時間和反應不同。

? 淋巴清除引起的相關毒性：CAR-T治療前會進行淋巴細胞清除，減少調節(jié)性T細胞數量，增加細胞因子（尤其是IL-2）可用性，降低免疫排斥反應。相關毒性反應包括：中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血和血小板減少的血液毒性，也會增加感染的機率。

? On-Target Off-Tumor：這是在CAR-T治療中較為常見的毒性反應，通常由于靶點在正常組織內同樣表達，會被CAR-T識別并攻擊而引起。

? On-Target On-Tumor：CAR-T識別腫瘤細胞靶分子后并迅速破壞，隨著內容物在血液中突然釋放，會導致代謝紊亂并影響器官功能，這種現象被稱為腫瘤溶解綜合征。雖然不常見，但在慢性淋巴細胞白血病和B-ALL患者中都有相關案件報道。

? Anaphylaxis 過敏反應：隨著越來越多全人源scFv的使用，這類識別外來成分（小鼠衍生的scFv序列）反應的風險會降低。

? Insertional Mutagenesisi 插入突變：CAR是基因修飾產品，存在插入突變的可能性。但就當前情況，該副作用基本沒有發(fā)生，并陸續(xù)出現轉座子等更安全的方式，開展基因轉導相關的臨床試驗。

“迎難”與“創(chuàng)新”比肩

CAR-T療法正持續(xù)拓展實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染等適應癥的應用空間。除了探索更合適的遞送載體，盡量避免使用整合型的載體，還需要更加關注此類創(chuàng)新藥物的安全性評價工作，特別是在非臨床階段，重視潛在脫靶毒性和插入突變等評估。

細胞治療藥物的非臨床安全性研究主要針對藥物潛在的安全性風險而設計展開。以Kymriah免疫原性檢測方法為例，由于Kymriah細胞療法中患者來源的CAR-T細胞數量非常有限，無法建立患者特異性免疫原性測定方法，考慮給藥類似的接近理想體系的目的，建立了一個頗為復雜、也是第一種基于細胞的體液免疫原性試驗方法。

CAR特異性ADA信號等于CAR19細胞檢出的信號與WT細胞的非特異性信號之間的差值

在原文末作者也提到，應該考慮使用比較簡單的方法來檢測CAR-T療法的免疫原性。后續(xù)幾款抗CD19 CAR-T產品的上市，也證明了無論是采取基于細胞的方法，還是采取配體結合試驗（如使用ELISA平臺），只要能夠說明患者體內的免疫原性對CAR-T細胞的初始擴增和持續(xù)存在的動力學、藥物的安全性和有效性、和重復給藥等治療過程未造成影響，這樣的免疫原性的分析方法和分析結果也是可以得到審核機構認可和接受的。

美迪西助力細胞療法項目舉例

IBR854細胞注射液

2023年2月，英百瑞的IBR854細胞注射液獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗默示許可。IBR854注射液是同源異體外周血來源的通用現貨型CAR-raNK細胞產品，適應癥為不可切除的局部晚期或轉移性且目前無或不耐受標準治療的實體腫瘤患者的治療，是針對實體腫瘤的非基因修飾方法的CAR-raNK細胞療法。

美迪西作為英百瑞的合作伙伴，為IBR854細胞注射液提供了符合GLP規(guī)范的（包括藥物動力學研究和安全性評價）綜合性臨床前研究服務，以合規(guī)、高效、高質的服務助力其順利獲批。

美迪西細胞活性檢測服務

體外生物學活性檢測作為生物制品臨床申報的必檢項，在方法開發(fā)、人員操作穩(wěn)定性以及實驗室合規(guī)管理等方面都有極高的要求。

美迪西的細胞活性檢測平臺可提供符合申報要求的合規(guī)性體外細胞活性檢測服務，高水平的科研團隊可協助客戶參與新藥研發(fā)與藥物作用機制探索，高通量的篩選平臺可幫助客戶進行高效的藥物篩選。

圖源：美迪西官網公開資料

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1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous

2. Andrea Schmidts et al，Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity，Annu. Rev. Med. 2021. 72:7.1–7.18

3. https://mp.weixin.qq.com/s/3j77bLcx88nwSB853G2Izg，諾華Kymriah?療法免疫原性分析方法簡介

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