原料藥溶劑殘留是藥品生產(chǎn)過程中需要注意的關(guān)鍵問題之一，當(dāng)原料藥或制劑中存在溶劑殘留時(shí)，可能會(huì)對藥品的穩(wěn)定性、純度和藥效產(chǎn)生負(fù)面影響。攻克原料藥溶劑殘留難點(diǎn)涉及多個(gè)方面，例如如何選擇合適的溶劑、優(yōu)化合成工藝條件、采用有效的溶劑去除方法等。同時(shí)，通過科學(xué)的檢測方法來監(jiān)測和確保溶劑殘留在可接受范圍內(nèi)也是必不可少的一環(huán)，建立靈敏度高、準(zhǔn)確性好的分析檢測方法，以確保對殘留溶劑的檢測達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)要求，保障患者用藥安全和有效性。

美迪西云講堂邀請工藝部分析組長解矛盾與我們一起分享臨床前操作中對于原料藥溶劑殘留挑戰(zhàn)和解決方法。

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提問：起始物料倒數(shù)第2步中用到了苯，我原料藥的合成工藝有4步，應(yīng)該能在后續(xù)的工藝中清除掉，在API中殘留的可能性很低，是不是就可以不用研究了？

解矛盾：是否需要進(jìn)行研究取決于您購買的原料的廠家是否已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)研究。如果廠家按照原料藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，那么您可能不需要再進(jìn)行研究。但如果廠家沒有進(jìn)行相關(guān)研究，那么還是需要研究殘留的可能性。一般來說，購買的原料基本上是試劑級別的，很少會(huì)按照原料藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行苯殘留的研究，所以很可能需要進(jìn)行這方面的研究。

提問：如果工藝只有3類溶劑，是不是可以直接用干燥失重來進(jìn)行檢測？

解矛盾：是否使用干燥失重來進(jìn)行檢測樣品，主要取決于樣品是否熱穩(wěn)定。如果是固體樣品，比較多具有熱穩(wěn)定性。在 ICH-Q3C 中，可以使用干燥失重進(jìn)行檢測，限度要求小于0.5%。但是，建議有條件還是選擇專屬性更強(qiáng)，準(zhǔn)確度更高的方式進(jìn)行佐證，如果代表性批次經(jīng)過檢測結(jié)果與干燥失重的結(jié)果相近，那么可以在后續(xù)的生產(chǎn)中使用干燥失重進(jìn)行檢測。

提問：LD50能不能用來計(jì)算限度?

解矛盾：這是不可以的，國家藥監(jiān)局在22年曾明確表示，LD50值不能參與限度制定，LD50代表半數(shù)致死量，這意味著毒性太大了，不能用來計(jì)算安全限度。

提問：用TD50法計(jì)算限度，毒理數(shù)據(jù)有多個(gè)，怎么進(jìn)行選擇？

解矛盾：建議選擇數(shù)值小的數(shù)據(jù)。

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