X射線粉末衍射法（XRPD）

關(guān)于藥物固態(tài)表征的研究方法多種多樣，隨著X射線粉末衍射圖（XRPD）憑借自身的優(yōu)勢被廣泛適用于藥物固態(tài)的定性和定量等研究，對XRPD的研究和探索也貫穿藥物固態(tài)研究的各個階段。XRPD作為化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)間接信息，變化萬千，隨物質(zhì)結(jié)構(gòu)不同而異。那么，該如何解讀衍射圖？如何通過XRPD圖了解樣品結(jié)晶性，批次間晶型一致與否等？

云講堂邀請擁有多年固態(tài)開發(fā)經(jīng)驗的章中華老師，為大家通過實際案例，分享他在解讀圖譜的經(jīng)驗，并為大家解讀實驗中遇到的難題該如何一一化解。

點擊鏈接：http://m.7080m.com/video/xrpd-spectral-analysis.shtml，回顧章中華老師直播內(nèi)容，點擊原文觀看！

Q：請問樣品衍射峰實際值與 CCDC 模擬衍射峰值的誤差也是按0.2°嗎? 其它峰位都能對上，只有一根峰差 0.3°，可能原因是什么?

章中華：粉末檢測的衍射圖基本是都是按 0.2°誤差來計算的。但是使用 CCDC 需要注意，它模擬的 XRPD 圖和實測中可能會有一些差異的。因為他是從理論中計算而得出的，然而實際上樣品可能會受到諸如應(yīng)力，環(huán)境，溫度等因素的影響，這些在峰位置上可能和理論上模擬的效果存在一定的差異。

那如果結(jié)合案例，實測的樣品和理論只有一個峰相差0.3°，我認(rèn)為有可能是同一個晶型，因為理論峰通常和實測的峰差異會比較大。當(dāng)然如果需要的話，我們可以聯(lián)絡(luò)下，一起看圖，再一起探討。

Q：樣品中無定型的含量有檢測手段嗎？

章中華：答案是肯定有的，比如XRPD、DSC或DVS均可作為無定型含量的檢測，不過需要做方法開發(fā)和驗證，具體采用什么檢測手段，需要根據(jù)實際情況定。

Q：混懸液是可以直接檢測不溶的API晶型嗎，那比如復(fù)方制劑中另一種API溶解后的是不是就無法檢測了？

章中華：如果是混懸液的話，如果 API 在里面沒有被全部溶掉，是可以通過離心或者過濾獲得固體試樣直接去進(jìn)行XRPD檢測，這個是能夠獲得 API 的晶型的。如果是一個復(fù)方制劑中另一種 API 全部融掉了，那這個時候無法檢測，因為晶型主要還是針對固體而言的，如果是溶液狀態(tài)，晶型這概念就不存在了。

Q：怎么比較自制產(chǎn)品和原研的API晶型？

章中華：首先，可以查一下這個品種，如果制劑產(chǎn)品中的 API是單一晶型，不存在多晶型現(xiàn)象，那這個時候自制產(chǎn)品和原樣產(chǎn)品的晶型肯定是一致的。

第二種方式是通過已有的文獻(xiàn)資料，看看能不能確證這個API哪個晶型是穩(wěn)定的？因為通常來說原研的產(chǎn)品會用熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型進(jìn)行開發(fā)的。即公開文獻(xiàn)專利資料等能確定晶型，那么也是可以確定原研和自制產(chǎn)品晶型的。

第三，可以通過購買原研的產(chǎn)品進(jìn)行XRPD檢測，和我們的產(chǎn)品去對比，當(dāng)然在檢測時候需要對空白輔料去檢測。我的觀點是，空白輔料最好采用處方工藝走一遍做出的空白輔料，而不是直接檢測，因為有些輔料可能在處方工藝的過程中會發(fā)生相變，嚴(yán)謹(jǐn)起見，這樣的操作有利于后續(xù)的晶型判斷。

Q：樣品的峰響應(yīng)強(qiáng)度可以通過什么方式改善嗎?

章中華：可以通過延時掃描，比如說目前我們常規(guī)掃描一個樣品每步的時間是 0.2 秒，可以嘗試比如2 秒/步、 10 秒/步，甚至更高，可以提高響應(yīng)強(qiáng)度；或更換光管，當(dāng)然這可能不是很容易，因為光管一般都是到了使用壽命才會更換的。

還有就是將發(fā)散狹縫，或者防散射狹縫把它調(diào)大一點，也能提高強(qiáng)度，但是通過調(diào)大狹縫，雖然會提高靈敏性，但是同時會降低分辨率，這個需要根據(jù)實際情況去調(diào)整。

Q：XRPD看多晶型檢測限一般是多少？

章中華：要看具體品種的，有些品種比如說0.5%就可以檢測到，但是有些品種可能需要到10%以上，這并沒有固定的數(shù)值。另外需要注意下掃描的參數(shù)，特別是掃描速率，檢測限可能也和掃描時光管的強(qiáng)度有關(guān)。

Q：如果把XRPD定入標(biāo)準(zhǔn)，如何判斷一致性呢?

章中華：根據(jù)我之前的經(jīng)驗是首先是要對比兩張圖，整體譜圖是否一致，所有的衍射峰峰位置能夠?qū)?yīng)對得上，主強(qiáng)峰的強(qiáng)度差別不要太大。當(dāng)然最重要的是XRPD的峰位置，一般的話我們會定十幾個強(qiáng)峰的，把它2θ值列出來，將供試品XRPD 圖譜的2θ值跟它去對比，再看整體的圖譜是否一致，這樣來作為一個對比的。

Q：判斷兩種晶型一致時，需要關(guān)注峰強(qiáng)度一致嗎？

章中華：判斷晶型一致性時，更重要的是取決于藥物晶型衍射峰的位置，而不是衍射峰的強(qiáng)度或強(qiáng)弱順序。并且低角度的衍生峰比高角度的衍生峰重要，強(qiáng)峰比弱峰重要。

Q：如果兩個粉末峰出現(xiàn)大范圍一致，但是多了兩個小峰，晶型一致嗎？

章中華：晶型一致，也可能不一致，在直播中有提及不能由于XRPD相似就判斷晶型一致，要結(jié)合檢測樣品過程中，兩個樣品有沒有消除擇優(yōu)取向的影響。另外需要注意兩個小峰是不是由于雜質(zhì)的干擾引起，或是其他可能出現(xiàn)的機(jī)械雜質(zhì)引起，只有排除這些因素后，再下結(jié)論比較合適。當(dāng)然，也可以結(jié)合像DSC和TGA或者其他的輔助手段一起，可以幫助做判斷。

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