近年來， ADC藥物在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，成為生物醫(yī)藥創(chuàng)新的重要方向。然而，ADC藥物的研發(fā)之路充滿挑戰(zhàn)。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體內(nèi)作用機(jī)制和代謝過程極為復(fù)雜，這給藥物研發(fā)帶來了諸多難題。例如，脫靶毒性、療效穩(wěn)定性差以及耐藥性問題，一直是制約ADC藥物發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

為助力行業(yè)突破這些技術(shù)瓶頸，美迪西云講堂ADC系列直播邀請(qǐng)生物部主任毛卓博士和您一起聚焦ADC藥物體外藥效評(píng)價(jià)。

本文整理了毛卓博士對(duì)于大家面對(duì)ADC藥物在體外模型中試驗(yàn)中常出現(xiàn)的困惑進(jìn)行的答疑。
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1、PROTAC分子作為毒素偶聯(lián)成DAC，相對(duì)于PROTAC本身有什么優(yōu)勢？   

毛卓博士：PROTAC分子在藥物研發(fā)中面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是其DMPK屬性有時(shí)不夠理想。這意味著PROTAC分子可能難以達(dá)到有效發(fā)揮藥效所需的濃度或分布。

例如，當(dāng)將ADC與PROTAC連接時(shí)，可以將PROTAC精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)組織，使其在特定部位發(fā)揮作用。這一過程不僅能夠降低PROTAC的毒性，還能提高其在靶組織中的有效性，從而充分發(fā)揮其治療潛力，這是一個(gè)重要優(yōu)勢。

2、傳統(tǒng)毒素和新型毒素在申報(bào)IND中的機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有什么區(qū)別？ 

毛卓博士：對(duì)于傳統(tǒng)毒素，如Dxd、DM-1等，其作用機(jī)制已經(jīng)相對(duì)明確。因此，在申報(bào)過程中，我們通常只需完成與其機(jī)制相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，例如微管抑制實(shí)驗(yàn)、DNA損傷實(shí)驗(yàn)，以及細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡研究，這些數(shù)據(jù)即可充分支持申報(bào)。因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)內(nèi)容已被眾多公司廣泛驗(yàn)證，具有成熟的參考標(biāo)準(zhǔn)。

然而，對(duì)于新型payload，申報(bào)要求則更為嚴(yán)格，幾乎接近于新藥發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)。例如，需要對(duì)其靶點(diǎn)、作用機(jī)制和信號(hào)通路激活過程進(jìn)行深入且詳盡的研究，確保其安全性和有效性得到充分驗(yàn)證。

3、細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)中是否經(jīng)常能看到ADC活性高于毒素活性的案例？ 

毛卓博士：這個(gè)倒未必，首先，我們知道毒素在體外實(shí)驗(yàn)中很容易進(jìn)入細(xì)胞，因?yàn)樗梢灾苯油ㄟ^細(xì)胞膜自由擴(kuò)散。然而，ADC進(jìn)入細(xì)胞的過程則更為復(fù)雜。它首先需要通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，隨后其攜帶的毒素還需要依賴一個(gè)高效的Linker裂解機(jī)制來釋放。這就意味著，我們所選用的細(xì)胞系是否能夠有效裂解Linker，對(duì)于藥效的發(fā)揮至關(guān)重要。

因此，在相同的摩爾比下，單純毒素可能在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果。但我們觀察到，許多客戶的ADC藥物在活性上能夠超越毒素。這種現(xiàn)象可能由于某些毒素的細(xì)胞膜穿透性較差，而通過ADC的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞后，毒素能夠在細(xì)胞內(nèi)有效聚集，從而達(dá)到更高的局部濃度，從而發(fā)揮更強(qiáng)的藥效。因此，不同情況都有可能出現(xiàn)，這也凸顯了ADC設(shè)計(jì)中連接子和毒素選擇的重要性。

4、ADC藥物體內(nèi)藥效時(shí)間點(diǎn)怎么設(shè)置？

毛卓博士：ADC藥物體內(nèi)藥效時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置需要綜合考慮藥物的PK特性、PD指標(biāo)以及臨床給藥方案等因素。通常時(shí)間點(diǎn)一般是4-8周。

如果您對(duì)于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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