近年來(lái)，F(xiàn)DA正積極踐行3R原則，推動(dòng)減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的舉措。與動(dòng)物模型相比，類(lèi)器官模型具有操作更簡(jiǎn)單，可以用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機(jī)理的特點(diǎn)。因此，類(lèi)器官技術(shù)也被科研人員們運(yùn)用在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療等領(lǐng)域，為生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)開(kāi)辟了全新路徑，帶來(lái)了更多的可能。

美迪西云講堂邀請(qǐng)藥理部副主任，AACR Poster Author張巍鐘博士，他將從自身豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)出發(fā)為大家解答關(guān)于類(lèi)器官技術(shù)在應(yīng)用和發(fā)展中的問(wèn)題。點(diǎn)擊鏈接“http://m.7080m.com/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”，回顧【類(lèi)器官技術(shù)賦能腫瘤藥理創(chuàng)新應(yīng)用】直播。

01 請(qǐng)問(wèn)直播中結(jié)尾分享中提到的類(lèi)器官的形態(tài)特征，可以和腫瘤細(xì)胞的分化程度以及可塑性特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)應(yīng)，這里的研究出處是什么呢？

張巍鐘博士：關(guān)于腫瘤類(lèi)器官的外觀形態(tài)與該模型的分化程度、衰老程度的研究，可以參見(jiàn)瑞金醫(yī)院的于穎彥教授的研究。在2024年11月15-16日在上海奉賢舉辦的第一屆中國(guó)類(lèi)器官轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)，于教授分享了她們團(tuán)隊(duì)在胃癌腫瘤類(lèi)器官模型研究上的發(fā)現(xiàn)：對(duì)于分化程度較高的胃腺癌，其類(lèi)器官多呈現(xiàn)出空心囊泡狀的腺樣結(jié)構(gòu)（glandular structure）；低分化程度的胃腺癌，其構(gòu)建成功的類(lèi)器官多呈實(shí)心球狀結(jié)構(gòu)（solid cluster）；未分化的胃腺癌所構(gòu)建成的類(lèi)器官，多呈現(xiàn)出單個(gè)細(xì)胞或粘附性差的、如葡萄串一樣的細(xì)胞簇結(jié)構(gòu)（grape-like pattern）¹。

而關(guān)于腫瘤類(lèi)器官外觀形態(tài)與對(duì)應(yīng)模型的細(xì)胞可塑性（plasticity）之間的關(guān)系，可以參見(jiàn)Columbia University的Michael M Shen教授團(tuán)隊(duì)的研究。在今年5月份的ISFO國(guó)際類(lèi)器官大會(huì)上，Michael M Shen教授分享了他們團(tuán)隊(duì)在膀胱癌類(lèi)器官生長(zhǎng)形態(tài)與模型可塑性之間的發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)容易發(fā)生貼壁生長(zhǎng)、發(fā)生outgrowth的模型，其可塑性往往更強(qiáng)，相關(guān)靶點(diǎn)通路的表達(dá)也更為明顯、水平更高，患者的預(yù)后和生存期也更差。這部分研究尚未完全披露。但在他們之前的研究中指出，腫瘤類(lèi)器官功能表型的改變很可能與細(xì)胞可塑性有關(guān)，而這種功能上的可塑性（phenotypic plasticity）可能對(duì)應(yīng)了病人體內(nèi)膀胱癌疾病進(jìn)展的自然過(guò)程，且這一過(guò)程與膀胱癌從腔面型（luminal subtype）向基底型亞型（basal subtype）的轉(zhuǎn)換息息相關(guān)²。

參考文獻(xiàn)：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).

02 穩(wěn)定的模型，異質(zhì)性會(huì)降低，均一性會(huì)提高，這是否意味著腫瘤類(lèi)器官的臨床相關(guān)性也降低了？

張巍鐘博士：是的，一個(gè)穩(wěn)定的模型，其異質(zhì)性往往會(huì)逐漸丟失，難以完全模擬患者體內(nèi)多種腫瘤細(xì)胞共存的真實(shí)情況。正如之前提到的，我們無(wú)法同時(shí)滿(mǎn)足所有需求。追求模型穩(wěn)定性時(shí)，必然導(dǎo)致舍棄一些東西（異質(zhì)性的下降）。然而，這并不意味著腫瘤類(lèi)器官模型或患者來(lái)源的模型會(huì)完全失去了臨床相關(guān)性。實(shí)際上， 成功建模本身就有重要意義。最終在模型中生存下來(lái)的細(xì)胞，可能對(duì)應(yīng)著患者體內(nèi)可塑性更高、更容易逃逸藥物治療和免疫清楚的那部分腫瘤細(xì)胞。已有研究通過(guò)將建立的腫瘤類(lèi)器官與患者的臨床數(shù)據(jù)（如生存率和預(yù)后情況）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，取得了不錯(cuò)的成果。

03 構(gòu)建的腫瘤類(lèi)器官是個(gè)體特異性的還是泛性的？

張巍鐘博士：在腫瘤類(lèi)器官或PDX模型的構(gòu)建過(guò)程中，會(huì)隨著不斷的傳代并逐漸穩(wěn)定。從時(shí)空角度來(lái)看，從腫瘤組織被切除離開(kāi)患者體內(nèi)這一刻開(kāi)始，病人體內(nèi)的腫瘤組織和以此為物質(zhì)基礎(chǔ)構(gòu)建的腫瘤模型相比，就像于一點(diǎn)分叉的兩條河流，各自走上了自己的發(fā)展道路。一方面，由于患者體內(nèi)和模型構(gòu)建的生存條件存在差異，會(huì)由于表觀遺傳、微環(huán)境丟失等因素，導(dǎo)致病人體內(nèi)的腫瘤特點(diǎn)與腫瘤模型之間的差異被逐步富集放大；另一方面，由于二者同宗同源，有著相同的基因背景，使得腫瘤模型（如腫瘤類(lèi)器官）依然具備了模擬病人腫瘤部分特質(zhì)的能力。這里體現(xiàn)了腫瘤類(lèi)器官的“個(gè)體特異性”。

然而，從一般模型角度來(lái)看，無(wú)論是腫瘤類(lèi)器官、PDX模型，抑或是商用的細(xì)胞系或CDX模型，模型本身的特點(diǎn)，如癌種、基因突變特征、靶點(diǎn)表達(dá)特征、表觀遺傳學(xué)特征、形態(tài)結(jié)構(gòu)特征等，都可以成為科學(xué)研究的切入點(diǎn)，為研究所用。這體現(xiàn)了腫瘤類(lèi)器官作為一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ凸ぞ叩摹胺盒浴碧攸c(diǎn)。

04 腫瘤類(lèi)器官的藥效和CDX模型的藥效相比，哪個(gè)更好？

張巍鐘博士：藥效的“好壞”是一個(gè)寬泛的問(wèn)題，對(duì)于腫瘤類(lèi)器官、腫瘤細(xì)胞系、PDX、CDX模型而言，依然是根據(jù)不同需求場(chǎng)景，有針對(duì)性地選擇使用，各取所需。

如果以對(duì)某藥物的敏感性高低論“好壞”，那么敏感性取決于模型特點(diǎn)，比如是否存在特征突變、靶點(diǎn)表達(dá)情況、模型可塑性與耐受力的強(qiáng)弱、采用2D或3D等不同培養(yǎng)方式等因素。

如果以藥效實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)上哪種模型更被青睞定“好壞”，那么應(yīng)當(dāng)以實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、目的以及需求為導(dǎo)向，來(lái)選擇合適的模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

如果以藥效實(shí)驗(yàn)在臨床前IND的說(shuō)服力強(qiáng)弱而論，目前大家正在逐步傾向于將腫瘤類(lèi)器官模型引入臨床前的藥物篩查、藥效評(píng)價(jià)和機(jī)理分析，另外也傾向于增加更多PDX模型的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)，獲得不同PDX模型對(duì)所選藥物的藥效結(jié)果，以隊(duì)列分析的方式，獲得更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，來(lái)為IND申報(bào)增加說(shuō)服力，比如選擇所針對(duì)癌種的、對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)表達(dá)存在高低差異的兩組PDX模型，來(lái)測(cè)試其對(duì)目標(biāo)藥物的藥效情況，以此更準(zhǔn)確地判斷藥物與靶點(diǎn)表達(dá)之間的關(guān)系以及藥物在不同病人來(lái)源模型上的表現(xiàn)，獲得更好的臨床相關(guān)性和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的研究意義。

如果您對(duì)于新藥研發(fā)臨床前研究過(guò)程中有一些困惑或者想要深入了解的專(zhuān)題內(nèi)容，可以留下您的問(wèn)題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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截至2025年3月，美迪西已從PDX生物庫(kù)建立了30多種PDXO模型，涵蓋結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等多種癌癥類(lèi)型，完成了明場(chǎng)照片分析、病理學(xué)HE染色分析和全外顯子測(cè)序。

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