3月31日，“仿制與創(chuàng)新”-新藥研發(fā)趨勢(shì)與關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì)在廣州華師粵海酒店圓滿落幕，會(huì)議由廣東省藥學(xué)會(huì)制藥工程專業(yè)委員會(huì)主辦，廣州市藥物一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新聯(lián)盟，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司，廣東省藥物一致性評(píng)價(jià)平臺(tái)聯(lián)合協(xié)辦。

300多位藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研院所、藥政管理等企事業(yè)單位同仁百忙中參會(huì)，現(xiàn)場(chǎng)座無(wú)虛席，會(huì)議邀請(qǐng)到廣東省藥學(xué)會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)鄭志華，廣東食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)處處長(zhǎng)方維，中科院上海藥物所陳凱先院士，美迪西生物醫(yī)藥CEO陳春麟及多位高管等10多名業(yè)界知名專家針對(duì)新藥研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展、仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)操作流程和技術(shù)要點(diǎn)、藥物安全評(píng)價(jià)等行業(yè)熱點(diǎn)話題進(jìn)行多視角探討交流。

同時(shí)，會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)還關(guān)于即將出臺(tái)的廣東省藥物一致性平臺(tái)——“開(kāi)展人體生物等效性臨床研究專家共識(shí)”四項(xiàng)文件規(guī)范作了精彩介紹和激烈討論，此專家共識(shí)文件由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局、廣東省仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作平臺(tái)等完成制作，最晚4月份出臺(tái)

專題一：創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢(shì)和技術(shù)

 報(bào)告: 中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢(shì)

▲陳凱先院士：上海科協(xié)主席，中科院上海藥物所院士、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)技術(shù)副總師

最近幾年，全球制藥企業(yè)的研發(fā)投入逐年上漲，預(yù)計(jì)2014-2020年復(fù)合年增長(zhǎng)率為2%。但新藥研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)大、臨床試驗(yàn)成功率不高等仍是目前全球新藥研發(fā)面臨的難題。陳院士認(rèn)為，要提高研發(fā)成功率必須做到五個(gè)正確：正確的靶點(diǎn)、正確的人群、正確的組織暴露、正確的安全窗口以及正確的市場(chǎng)潛力。

他還提到，目前研發(fā)成功率最高的是血液病，達(dá)26.1%，而腫瘤反而墊底，僅為5.1%，臨床需求較為迫切的神經(jīng)類、心血管類、精神類藥物研發(fā)成功率均不足10%。盡管熱門靶點(diǎn)研發(fā)失敗屢見(jiàn)不鮮，但以靶點(diǎn)為核心的新藥開(kāi)發(fā)仍是趨勢(shì)。

陳院士表示，在國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)方面，中國(guó)新藥專項(xiàng)已立項(xiàng)1641項(xiàng)，已安排的中央財(cái)政多達(dá)139億元。新藥的專項(xiàng)主要聚焦在創(chuàng)新品種、大品種改造、技術(shù)平臺(tái)搭建、孵化基地建設(shè)和關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)。

2015年中國(guó)上市藥企研發(fā)投入TOP10平均的研發(fā)投入強(qiáng)度為5.95%，而排在首位的恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)投入占比為9.57%，比排在全球榜單第9名的拜耳高出0.33%。專項(xiàng)支持獲批上市的I類創(chuàng)新藥物數(shù)量是專項(xiàng)實(shí)施前的4.2倍，投入不到美國(guó)年新藥研發(fā)支出的1/4，短短8年時(shí)間便已推動(dòng)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向創(chuàng)新、國(guó)際化轉(zhuǎn)型加速邁進(jìn)。

面對(duì)中國(guó)新藥研發(fā)存在的創(chuàng)新能力不足、頂層設(shè)計(jì)需要完善等問(wèn)題，陳院士認(rèn)為目前國(guó)家監(jiān)管部門改革力度加強(qiáng)、新藥研發(fā)平臺(tái)在不斷完善和風(fēng)險(xiǎn)投資開(kāi)始追逐等可表明中國(guó)新藥研發(fā)正迎來(lái)新發(fā)展，中國(guó)是有實(shí)力實(shí)現(xiàn)從仿制藥走向創(chuàng)新、從制藥大國(guó)走向創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)的戰(zhàn)略目標(biāo)的。

 報(bào)告: 創(chuàng)新藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)

▲陳煥明博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司化學(xué)部副總裁

作為仿制藥大國(guó)，中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長(zhǎng)期陷入仿制藥的惡性循環(huán)，自主創(chuàng)新能力跟世界制藥巨頭差距懸殊，2015年至今國(guó)家對(duì)藥品審評(píng)審批進(jìn)行的“換血”改革，使新藥研發(fā)“全球新”成為必然趨勢(shì)。放眼世界，創(chuàng)新逐步成為主流，陳煥明博士表示，中國(guó)藥企要走向世界就必須要突破現(xiàn)階段的仿制藥閉環(huán)邏輯，加強(qiáng)自主創(chuàng)新能力。自主創(chuàng)制新藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做大做強(qiáng)的必由之路，全面提高我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新能力，則是我國(guó)由“制藥大國(guó)”發(fā)展為“制藥強(qiáng)國(guó)”的關(guān)鍵所在。

陳博士表示，對(duì)比中美創(chuàng)新藥研發(fā)，我國(guó)的基礎(chǔ)研究薄弱，因此國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的重心多聚焦在模仿創(chuàng)新（me-too）上。針對(duì)我國(guó)眾多醫(yī)藥企業(yè)自主研發(fā)能力弱，創(chuàng)新藥研發(fā)與管理仿制藥化等現(xiàn)狀問(wèn)題，陳博士建議：明確研發(fā)目標(biāo)；理解研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題；進(jìn)行深入的藥化、生物、藥動(dòng)、藥理、毒理研究，實(shí)現(xiàn)me-better創(chuàng)新。Me-better更符合我國(guó)未來(lái)研發(fā)國(guó)情。

差異性是國(guó)際新藥研發(fā)的基本要求，歐美大量重磅藥來(lái)自于結(jié)構(gòu)衍生的Me-better化合物，報(bào)告中，陳博士通過(guò)分析抗癲癇藥物-鉀離子通道開(kāi)放劑瑞替加濱的案例，討論了研發(fā)Me-better創(chuàng)新藥的過(guò)程；同時(shí)也與參會(huì)者分享了研發(fā)First-in-class創(chuàng)新藥的經(jīng)驗(yàn)。

風(fēng)險(xiǎn)資本市場(chǎng)的快速發(fā)展，CRO等技術(shù)平臺(tái)的不斷壯大，在逐步完善中國(guó)研發(fā)生態(tài)體系并推動(dòng)其良性運(yùn)轉(zhuǎn)。目前創(chuàng)新藥研發(fā)質(zhì)量已大為提高，越來(lái)越得到國(guó)際認(rèn)可，國(guó)際合作也越來(lái)越多；新藥創(chuàng)制格局正發(fā)生改變，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)必將成為全球研發(fā)的重要部分。

 報(bào)告: 改良型新藥非臨床安全評(píng)價(jià)

▲顧性初博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司臨床前研究部副總裁

顧性初博士結(jié)合CFDA、ICH和FDA的有關(guān)指導(dǎo)原則，介紹了改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評(píng)價(jià)研究的特點(diǎn)。顧博士認(rèn)為改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評(píng)價(jià)研究的特點(diǎn)就是注重比較，即和改良前品種的比較。

DMPK側(cè)重于血漿動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，如光學(xué)異構(gòu)體和消旋體之間、活性組份在成酯/改變劑型/改變給藥途徑以及組成復(fù)方制劑前后的比較。通過(guò)比較可以了解血漿暴露在改良前后是否發(fā)生變化以及它的變化是否引起安全方面的擔(dān)憂，是否有必要通過(guò)安全評(píng)價(jià)進(jìn)一步了解改良前后的安全性。同時(shí)，顧博士強(qiáng)調(diào)，關(guān)注血漿暴露需要同時(shí)兼顧藥物吸收的速率和程度，成酯藥物需要關(guān)注參與成酯組份的暴露。

安全評(píng)價(jià)側(cè)重于一般毒理學(xué)比較，關(guān)注重點(diǎn)是改良前后一般毒性表現(xiàn)是否有差異，這種比較對(duì)新復(fù)方意義更大，關(guān)乎能否通過(guò)比較，橋接使用單組份過(guò)往非臨床研究評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。報(bào)告中，顧博士重點(diǎn)介紹了新復(fù)方的三種種類安全評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)，如反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)如何開(kāi)展（動(dòng)物種屬選擇、給藥途徑和給藥期限）；如何考慮開(kāi)展遺傳毒性試驗(yàn)；生殖毒性試驗(yàn)如何開(kāi)展（如項(xiàng)目的選擇、動(dòng)物種屬選擇以及開(kāi)展的條件和時(shí)機(jī)）。

開(kāi)展安全評(píng)價(jià)同時(shí)需要開(kāi)展衛(wèi)星毒代動(dòng)力學(xué)和伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)改良型新藥的非臨床比較研究評(píng)價(jià)需遵循Case-by-case原則，使設(shè)計(jì)共性和特性兼?zhèn)洹?/span>

專題二：仿制藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)

 報(bào)告: 仿制藥一致性評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀和關(guān)鍵技術(shù)

▲李國(guó)棟博士：上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司CMC副總裁

李國(guó)棟博士分析國(guó)內(nèi)目前的仿制藥現(xiàn)狀時(shí)談到，美國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法偏重于BE一致，日本一致性評(píng)價(jià)方法兼顧溶出曲線的擬合及生物等效性的重要性，中國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法起初偏重于溶出曲線的擬合，目前與美國(guó)的方法更相近。目前仿制藥企業(yè)面臨的最大的挑戰(zhàn)是我國(guó)臨床機(jī)構(gòu)資源嚴(yán)重緊缺，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前通過(guò)臨床機(jī)構(gòu)資格復(fù)查的基地約239家，其中50%不承接項(xiàng)目，部分接創(chuàng)新藥項(xiàng)目，初步估計(jì)僅100家可承接BE項(xiàng)目，市場(chǎng)供不應(yīng)求導(dǎo)致BE費(fèi)用高達(dá)300萬(wàn)。

李博士強(qiáng)調(diào)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)研究的關(guān)鍵目標(biāo)是要達(dá)到藥物穩(wěn)定性優(yōu)，可以放大生產(chǎn)，達(dá)到BE一致。面對(duì)高額BE失敗風(fēng)險(xiǎn)，如何保證自制制劑質(zhì)量，保證BE通過(guò)率，將是仿制藥企業(yè)的突圍重點(diǎn)。李博士結(jié)合自己20多年的制劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了七項(xiàng)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作分析中的一些關(guān)鍵技術(shù)向與會(huì)者作了詳細(xì)解讀和分享，以期助力醫(yī)藥企業(yè)的仿制藥工作順利推進(jìn)。內(nèi)容包含文獻(xiàn)檢索，參比制劑的研究，處方前及處方研究，有區(qū)分力溶出曲線的開(kāi)發(fā)，工藝研究，批量放大和BE研究。

報(bào)告中，李博士重點(diǎn)突出了三點(diǎn)內(nèi)容，第一，有區(qū)分力溶出曲線的開(kāi)發(fā)：有區(qū)分力溶出曲線是能揭示自制產(chǎn)品與參比制劑的溶出差異和自制制劑各處方之間溶出差異的溶出曲線，但不等于預(yù)示BE的溶出曲線，李博士借助美迪西的蘋果酸舒尼替尼膠囊案例詳述了有區(qū)分力溶出曲線的開(kāi)發(fā)思路及需要滿足的基本要求。第二，如何規(guī)避批量放大的風(fēng)險(xiǎn)？通過(guò)舉例鹽酸二甲雙胍骨架緩釋片項(xiàng)目案例，李博士給出了五點(diǎn)建議：1. 需技術(shù)人員在小試研究的初期工藝篩選時(shí)即把握是否能夠順利實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)；2. 工藝研究過(guò)程中對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行全面的考察；3. 小試到注冊(cè)批之間加過(guò)渡批次進(jìn)行橋接；4. 以理論結(jié)合實(shí)際的方式對(duì)不同設(shè)備進(jìn)行工藝參數(shù)的橋接；5. 中試前建立完善的中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC spec）。第三，如何保證BE一致？溶出曲線一致不等于BE一致，在藥學(xué)研究過(guò)程中，雖更多條溶出曲線擬合，BE風(fēng)險(xiǎn)可能更小，但一致性評(píng)價(jià)有時(shí)限，不應(yīng)過(guò)度追求多條溶出曲線的擬合，盲目拉長(zhǎng)研究周期。自制產(chǎn)品的質(zhì)量與參比制劑盡量全面一致，并配合預(yù)BE研究才能提高BE的通過(guò)率。

 報(bào)告: 仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的BE豁免研究

▲楊勁博士：中國(guó)藥科大學(xué)教授

楊教授指出，人體生物等效性試驗(yàn)豁免的邏輯包括了四點(diǎn)：1. 仿制藥和原研藥如果會(huì)有差別，就是發(fā)生在釋放和吸收環(huán)節(jié)；2. 如果快速釋放，一定時(shí)間(30分鐘)內(nèi)釋放超過(guò)85%，則認(rèn)為快于胃排空；3. 通常藥物在胃并不會(huì)被吸收；4. 即使30分鐘內(nèi)釋放有差別，依然可以認(rèn)為體內(nèi)暴露水平會(huì)一致。

關(guān)于豁免是否會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，楊教授認(rèn)為，人體中各種釋放/吸收的影響因素不會(huì)改變體外試驗(yàn)的結(jié)論，能保證BE試驗(yàn)等效。其實(shí)，如果仿制和原研的不穩(wěn)定程度一樣，也是可以生物豁免的，但是因?yàn)闊o(wú)法證明不穩(wěn)定程度一致，所以豁免條款里面排除了不穩(wěn)定藥物的生物豁免。

生物豁免的本質(zhì)，是依據(jù)體外數(shù)據(jù)可以合理推理出人體BE試驗(yàn)會(huì)等效。按照目前嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA認(rèn)為生物豁免并不會(huì)比BE試驗(yàn)省錢和時(shí)間，有可能被生物豁免的藥物，生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)本來(lái)就很小。另外，鑒于目前豁免的具體操作標(biāo)準(zhǔn)，還有待明確，楊教授建議企業(yè)等到豁免的具體細(xì)則落地了才來(lái)考慮是否要進(jìn)行BE豁免。

 儀式: 贈(zèng)紀(jì)念牌儀式

會(huì)議主辦方特別為每位演講嘉賓精心準(zhǔn)備了紀(jì)念牌，在演講結(jié)束后由特邀嘉賓正式贈(zèng)與以表謝意，并一起留下了難忘的合影：

▲左—右：王霆博士、陳春麟博士、陳凱先院士、鄭志華秘書(shū)長(zhǎng)合影

▲左—右：蔣晟博士與陳煥明博士合影

▲左—右：蔣晟博士與顧性初博士合影

▲：主辦方和李國(guó)棟博士（中）合影

▲左—右：楊勁博士和主辦方合影

 宣布: 人體生物等效性臨床研究專家共識(shí)介紹

會(huì)議當(dāng)天下午，廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心主任余細(xì)勇主持了廣東省藥物一致性平臺(tái)——“開(kāi)展人體生物等效性臨床研究專家共識(shí)”介紹，共包含四項(xiàng)內(nèi)容，據(jù)余教授透露，文件經(jīng)過(guò)先后討論修訂4次，目前已起草完成。會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，與會(huì)專家代表對(duì)四個(gè)規(guī)范進(jìn)行了再次熱烈討論，具體公布日期暫定于今年4月份，將由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行統(tǒng)一安排。該平臺(tái)為全省開(kāi)放性平臺(tái)，將助力該省藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)水平推向發(fā)展新高度。

一《I期生物等效試驗(yàn)病床規(guī)范》

通過(guò)該規(guī)范，起草方希望廣東省內(nèi)具有GCP認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有參照標(biāo)準(zhǔn)，可以建設(shè)符合規(guī)范的試驗(yàn)病房。其主要從場(chǎng)地規(guī)劃、人員配備和試驗(yàn)病房管理三個(gè)方面進(jìn)行規(guī)定，強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)病房區(qū)的封閉性、搶救和轉(zhuǎn)診能力等。

二《仿制藥一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)運(yùn)行的規(guī)范》

該規(guī)范主要詳細(xì)地介紹了從項(xiàng)目開(kāi)展的初步洽談到最后的結(jié)案整個(gè)運(yùn)行過(guò)程的細(xì)節(jié)。

三《仿制藥一致性評(píng)價(jià)（BE）生物樣本分析規(guī)范》

該規(guī)范旨在加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室的管理，確保生物樣本分析數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。適用于仿制藥一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)（BE）廣東地區(qū)分析實(shí)驗(yàn)室的樣本管理、方法的建立和驗(yàn)證和分析方案的制定、樣本分析和檢測(cè)報(bào)告等全過(guò)程。

四 《仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE申辦方與CRO行業(yè)規(guī)范》

該規(guī)范從目的、范圍、責(zé)任與義務(wù)、申辦方或CRO的基本要求、CRO服務(wù)工作內(nèi)容、CRO行為規(guī)范和職責(zé)，并附上了CRO質(zhì)量管理體系和BE試驗(yàn)核查要點(diǎn)的具體說(shuō)明。