CFDA掛網(wǎng)《化學仿制藥口服固體制劑一致性評價復核檢驗技術指南（征求意見稿）》，5月31日前向社會公開征求意見。同天掛網(wǎng)的相關文件還包括《關于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第三批）的通告》（2017年第65號）以及《關于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第四批）的通告》（2017年第67號）。
主管部門推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的力度無疑是“杠杠的”，業(yè)界對于一致性評價的關注熱度不減。本期，沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅教授，將在“如何加快推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價”的話題上分享智慧火花。

我國是仿制藥生產(chǎn)大國，仿制藥在我國藥品生產(chǎn)中占有舉足輕重的地位。仿制藥的質(zhì)量和療效如何，直接關系著公眾的健康水平。《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號文）指出，我國“仿制藥重復建設、重復申請，市場惡性競爭，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”，為此，要“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價”。開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（下稱“仿制藥一致性評價”）工作，對提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結構調(diào)整，增強國際競爭能力，都具有十分重要的意義。

重大決策有深意

長期以來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構以仿制藥為主。在近年全球藥品市場表現(xiàn)低迷的情況下，我國仿制藥市場規(guī)模仍保持10%以上的增長。有外媒報道，一般情況下，原研藥專利過期后將迅速失去絕大部分市場份額，但在我國,專利過期后原研藥銷售額沒有出現(xiàn)斷崖式下降，即使在專利過期3年后仍能保持40%～50%的市場份額，甚至保持80%以上的市場份額，很大程度上是因為我國的醫(yī)生和患者相信原研藥比仿制藥療效好。如果仿制藥質(zhì)量良莠不齊，患者使用療效不確切和安全性差的仿制藥，可能延誤病情，甚至帶來潛在的健康危害。近年來，我國制造的仿制藥正逐漸步入國際主流市場，但仿制藥潛在的質(zhì)量問題也影響了我國作為制藥大國的國際形象。
仿制藥存在的重大意義，是讓公眾能以可負擔起的價格獲得藥品治療。由于醫(yī)療支出節(jié)節(jié)高漲導致財政沉重負擔，許多國家紛紛出臺鼓勵政策，意圖通過擴大仿制藥的普及率來降低醫(yī)療支出。擁有全球最發(fā)達醫(yī)藥市場的美國，83%的處方藥是仿制藥，但其支出僅占總藥品支出的17%，美國各州也制定了法律法規(guī)鼓勵使用治療等效的仿制藥，以控制藥品費用。歐盟醫(yī)藥市場有50%以上的份額為仿制藥所占據(jù)。日本厚生省確立2020年仿制藥用量市場份額達80%。
目前，我國仿制藥在處方量中的占比也達95%。與美歐日的仿制藥不同，我國仿制藥對原研藥的可替代性還比較弱，在臨床使用上缺乏替代原研藥的基礎。而結合2012年發(fā)布《國家藥品安全“十二五規(guī)劃”》至今的所有相關政策，部署開展此次一致性評價的戰(zhàn)略決策層次高、力度大、影響深，加快此項工作的推進力度，需要從全面實施供給側結構性改革的重大戰(zhàn)略上把握，要從推進健康中國2030的奮斗目標中去定位，從深化食藥監(jiān)管改革創(chuàng)新的使命擔當中去定位。

社會評價顯正能量

從多方反映不難看出，仿制藥一致性評價工作受到了業(yè)內(nèi)外、國內(nèi)外的廣泛關注。有人認為，一致性評價對行業(yè)的深遠意義用什么夸張的詞語來形容都不過分，因為這是我國仿制藥質(zhì)量和制藥產(chǎn)業(yè)的一場深刻變革，有專家認為這是一場“制藥行業(yè)革命”。有外媒評價，對于我國眾多仿制藥企業(yè)來說，這次仿制藥一致性評價不啻于一場生死大考。安理國際律師事務所認為，仿制藥一致性評價“將彌補以往仿制藥與原研藥的質(zhì)量鴻溝，中國仿制藥質(zhì)量將得到全面提升，同時也必然會對藥品價格產(chǎn)生影響，專利懸崖過后的原研藥企將面臨更加激烈的市場競爭?！?br /> 1.全面提升藥品質(zhì)量 44號文提出了當前我國藥品安全工作面臨的五大挑戰(zhàn)，也是當前藥品審評審批制度改革的五大主題——即創(chuàng)新、質(zhì)量、效率、透明和能力。當前，我國藥品生產(chǎn)仍以仿制藥為主，《2016年度藥品審評報告》顯示，當年CDE通過的化學藥品新藥（NDA）為23個，仿制藥(ANDA)為1564個。
仿制藥一致性評價在我國的開展，標志著對仿制藥的質(zhì)量研究正在從“仿標準”向“仿產(chǎn)品”轉(zhuǎn)變。仿制藥一致性評價要求的BE、溶出度、臨床試驗等僅是外在觀測指標，其實質(zhì)是在對藥品特性理解基礎上，破解原研藥影響療效的質(zhì)量控制的核心指標，從不同患者人群生理特性角度對原料、輔料、處方工藝、設備、控制等進行整體和系統(tǒng)的優(yōu)化。只有這樣，才能確保仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥相一致。通過這樣的優(yōu)化和改進研究，保證上市的每批次產(chǎn)品均達到與參比制劑持續(xù)等效。仿制藥一致性評價，就是從科學本質(zhì)角度去認識藥品的質(zhì)量，體現(xiàn)質(zhì)量源于設計的理念。
2.有效降低醫(yī)療成本 仿制藥質(zhì)量低，會在市場上引發(fā)“劣幣驅(qū)逐良幣”效應。仿制藥療效差，看似價格便宜，但可能不治病甚至反致病，遠期成本效益是不經(jīng)濟的。通過一致性評價后，仿制藥的價格可能有所上升，但質(zhì)量和療效的提升會顯著提高患者治療的效益?？傮w看，患者的醫(yī)療成本將有所降低。
相比其他發(fā)達國家，美國的人均醫(yī)藥支出最高。IMS預測，未來美國人均醫(yī)藥支出仍將遙遙領先于其他發(fā)達國家，至2018年將超過1400美元。仿制藥占處方藥支出的比例從1980年代早期的10%增至2013年的86%，消費者、醫(yī)生及藥劑師對仿制藥的接受度持續(xù)提高，仿制藥作為品牌藥的廉價替代品越來越成為共識。而早在2007年，日本就啟動了《仿制藥放心使用推廣行動計劃》，旨在降低醫(yī)保開支，提高藥品使用效益。
3.促進產(chǎn)業(yè)結構調(diào)整 仿制藥一致性評價將促使仿制藥企業(yè)提高研發(fā)能力，找到制劑質(zhì)量控制的關鍵參數(shù)和技術要害。通過仿制藥一致性評價，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)無論規(guī)模大小，均要以質(zhì)取勝，在良性競爭中加速行業(yè)分化，仿制藥有望恢復合理利潤空間。上市許可持有人制度的實施，也將改變仿制藥低水平重復申報、重復建廠的問題。在開展藥品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以申請作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，這將進一步促進產(chǎn)業(yè)結構調(diào)整，有效提高產(chǎn)業(yè)集中度。
4.提高國際競爭能力 本月結束的廣交會醫(yī)保展成交數(shù)據(jù)顯示，我國依然是出口大國但非出口強國，原料藥和提取物等低端產(chǎn)品出口比例大，高端制劑出口比例相對較低，我國藥品參與國際競爭仍停留在“以量取勝而不是以質(zhì)取勝”的階段。
有關專家指出、聯(lián)合國、WHO、無國界醫(yī)生組織等每年都從世界各國進行藥品采購，與同是發(fā)展中國家的印度相比，我國參與國際采購的藥品數(shù)量遠低于印度，其中重要的原因是我國仿制藥缺乏治療等效的評價，成本效益優(yōu)勢不明顯。開展仿制藥一致性評價后，仿制藥將有明確的參比制劑，質(zhì)量一致和治療等效將得到客觀評價和保證，進一步提高我國藥品在國際上的競爭力。
從歷史角度看，一致性評價在短期內(nèi)會增加企業(yè)的一些成本，損失一些利潤，但從長期看，在藥品審批流程標準化、規(guī)范化的大勢下，制藥企業(yè)研發(fā)投入會逐漸增加，將逐漸把有限的資源集中于最有希望通過審批的研發(fā)項目，變“廣種薄收”模式為“精耕細作”。
5.完善藥品審評模式 現(xiàn)在，我國仿制藥的審批按照是否與參比制劑治療等效進行審評，其實質(zhì)是從患者需求角度，建立不同類別藥品的審評路徑和審評邏輯。在審評審批改革和仿制藥一致性評價推行過程中，我國藥品審評邏輯逐漸清晰，構建了三大審評邏輯——創(chuàng)新邏輯、改良邏輯和仿制邏輯。
一是創(chuàng)新邏輯。即如何讓有前景的尚未滿足臨床需求的治療藥品盡快審評上市的邏輯。創(chuàng)新藥審評，是建立未來的參比制劑標桿，創(chuàng)新藥為何能成為標桿？因其經(jīng)過成分和輔料篩選、劑型給藥途徑優(yōu)化、工藝設備摸索和優(yōu)化、臨床療效和安全性評價、產(chǎn)業(yè)化放大等嚴格的優(yōu)中選優(yōu)的研究過程，加快批準上市的同時一般還附帶必要的風險控制措施。
二是改良邏輯。即與創(chuàng)新藥相比進行結構優(yōu)化、改劑型、改給藥途徑、改工藝等改進的藥品，其審評邏輯是評價其與已有治療產(chǎn)品相比是否具有臨床優(yōu)勢，避免盲目改變。此次仿制藥一致性評價中，一些改劑型、改規(guī)格、改鹽、改酯的藥品無法找到原研參比制劑，是因為相應的“原研藥”并未在國外上市，可能存在改良立項依據(jù)不足的問題，應重新評價這些藥品是否具有臨床優(yōu)勢。
三是仿制邏輯。即證明與原研藥治療等效的邏輯，通過簡化申報資料要求，允許采用體外溶出、BE或其他方法證明等效，確保質(zhì)量、安全性、有效性方面一致，使其與參比制劑具有可替代性。

責任分擔已明確

此前發(fā)布的國發(fā)[2015]44號文明確了一致性評價的責任主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進行質(zhì)量一致性評價，并向CFDA報送評價結果。為進一步落實企業(yè)主體責任，國辦發(fā)〔2016〕8號文規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價工作的主體，應主動選購參比制劑開展相關研究，確保藥品質(zhì)量和療效與參比制劑一致。完成一致性評價后，可將評價結果及調(diào)整處方、工藝的資料，按照藥品注冊補充申請程序，一并提交食品藥品監(jiān)管部門。
將一致性評價的主體責任確定為藥品生產(chǎn)企業(yè)，有利于全面落實企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責任人的要求，也是貫徹藥品質(zhì)量源于設計理念的集中體現(xiàn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)有權自主決定開展一致性評價。同時，根據(jù)國辦發(fā)〔2016〕8號文規(guī)定，在一致性評價工作中，食品藥品監(jiān)管部門將發(fā)揮五大管理職責，在此不一一贅述。