ADC藥物的代謝過程包括抗體的降解、連接子的斷裂以及細胞毒性藥物的釋放。這些過程受到多種因素的影響，如連接子的類型（可切割或不可切割）、抗體的靶點特異性以及細胞內的酶環(huán)境等。同時代謝的產(chǎn)物可能具有不同的活性和毒性，需要通過先進的分析技術進行檢測和鑒定。

因此，在臨床前研發(fā)階段，科研人員在構建ADC藥物的藥代動力學模型的過程中需要考慮多種因素，例如抗體的分布、藥物的釋放、細胞內的代謝過程等等因素，才能夠為 ADC 藥物的研究提供可靠的數(shù)據(jù)支持。美迪西云講堂邀請美迪西藥物代謝動力學部DMPK副主任萬咪咪，為我們分享她在ADC 藥代動力學研究的的經(jīng)驗和理解。

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1、ADC藥物做體外代謝使用溶酶體體系時一般怎么設計條件，選擇什么樣的陽性/陰性對照藥？

萬咪咪：ADC藥物的體外溶酶體實驗中，合理的實驗設計和選擇合適的對照藥是數(shù)據(jù)可靠性的關鍵。

實驗條件的設計：一般37度，需確保孵育體系PH 5.0 條件，ADC溶液可能偏堿性，需實測混合后的PH：考慮多個時間點，比如0，1，4，8，24h；實驗設計需注意毒素自身的穩(wěn)定性問題。一般選擇已明確溶酶體代謝機制的ADC，比如Brentuximab vedotin，驗證體系代謝功能正常；

陰性對照: 滅活酶對照以確認代謝的酶依賴性, 緩沖液對照確認ADC在緩沖液的穩(wěn)定性

2、可以介紹一下ADC生物分析中LC-MS與配體結合分析（LBA）的互補性？

萬咪咪： 在ADC的生物分析中，液相色譜-質譜（LC-MS）與配體結合分析（LBA）存在顯著互補性。LBA作為主流方法，用于總抗體和ADC的定量分析，LCMS主要用于小分子毒素的檢測。

但是在藥物發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)階段，在LBA關鍵試劑有限的情況下，可以基于親和捕獲LC-MS建立總抗體和結合型藥物的定量分析方法。當然雜交LBA-LCMS方法還可以提供ADC的體內生物轉化信息，同時可以在一次的液相色譜-質譜分析總同時分析多種分析物。

3、ADC 藥物生物分析的主要關注點有哪些？

萬咪咪： ADC的生物分析首先需要關注ADC的異質性問題，ADC實際為混合物，體內隨時間的推移，體內是動態(tài)變化的。在ADC研發(fā)過程中，需要盡早的通過體內外實驗確認小分子毒素的釋放形式，這將決定整個后續(xù)的分析策略。

ADC的生物分析一般會從多個角度考察體內過程：包括總抗體，ADC, 小分子毒素，免疫原性分析。鑒于不同 ADC 對不同形式的 ELISA 方法敏感度不一樣，在方法開發(fā)階段，需仔細評估。

無論您是制藥行業(yè)的資深專家，還是對前沿醫(yī)學技術充滿好奇的新晉學習者，美迪西云講堂都將為您敞開一扇通往藥物研發(fā)未來的大門。如果您有想要了解的熱門主題或者對臨床前研究的服務感興趣想在云講堂聽到詳細的介紹，歡迎留言或者提問。

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