雜質(zhì)溯源及控制研究

原料藥的生產(chǎn)通常涉及復(fù)雜的化學(xué)和生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，該過(guò)程由一系列單元化學(xué)反應(yīng)和單元化工操作組成，并可能產(chǎn)生副產(chǎn)物，故需進(jìn)行純化和精制。影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素包括：雜質(zhì)（如有關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)）水平、理化性質(zhì)（如晶型、粒度）、穩(wěn)定性以及潛在的污染與交叉污染等。針對(duì)這些因素，美迪西提供原料藥的雜質(zhì)鑒定與分離、質(zhì)量研究及API穩(wěn)定性試驗(yàn)等服務(wù)。

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(1) 雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品與雜質(zhì)譜研究
原料藥標(biāo)準(zhǔn)品制備與標(biāo)化原料及中間體標(biāo)準(zhǔn)品制備與標(biāo)化雜質(zhì)標(biāo)樣（制備或購(gòu)買雜質(zhì)；必要時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)化，雜質(zhì)量為10mg-500mg）雜質(zhì)及雜質(zhì)譜研究
元素雜質(zhì)檢測(cè)能力：
美迪西采用ICP-MS 電感耦合等離子體質(zhì)譜、ICP-OES 電感耦合等離子體發(fā)射光譜、GFAAS 石墨爐原子吸收分光光度法等方法測(cè)定API工藝金屬元素雜質(zhì)。

(2) 質(zhì)量研究
美迪西具備完善的原料藥質(zhì)量研究能力，可以精準(zhǔn)控制基因毒性雜質(zhì)與元素雜質(zhì)水平，符合法規(guī)及ICH指導(dǎo)原則要求。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA 理化性質(zhì)（鹽型、晶型、粒度）雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、遺傳毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、手性）物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的建立分析方法開發(fā)含量分析物料檢測(cè)、放行中控分析分析方法驗(yàn)證（HPLC方法、手性HPLC方法、GC-HS方法）

(3) API的穩(wěn)定性試驗(yàn)
影響因素實(shí)驗(yàn)（1個(gè)月）加速穩(wěn)定性（6個(gè)月）長(zhǎng)期穩(wěn)定性（暫定24個(gè)月）

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基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估雜質(zhì)的3個(gè)步驟

常見的警示結(jié)構(gòu)分類

潛在的基因毒性雜質(zhì)有哪些？

有機(jī)雜質(zhì)控制限度有哪些？

雜質(zhì)生成路徑有哪些？

FAQs

有機(jī)雜質(zhì)控制限度的論證方法

科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法:
如果科學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)證明某一水平的雜質(zhì)在安全性方面沒(méi)有問(wèn)題,那么根據(jù)這一水平建立的該雜質(zhì)的限度就無(wú)需進(jìn)一步論證。此外,如果科學(xué)文獻(xiàn)證明某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)代謝的主要代謝物,其安全性是顯而易見的,因而即使對(duì)該雜質(zhì)設(shè)置高于ICH論證限度,通?？梢砸舱J(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。
毒理研究法:
由于毒理實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)間且成本高昂,此法一般是在其它方法都無(wú)法對(duì)雜質(zhì)合理研究論證的情況下才采取的方法。這項(xiàng)研究可以采用含該雜質(zhì)的制劑或原料藥直接進(jìn)行研究,也可以采用已分離的雜質(zhì)進(jìn)行研究。
對(duì)比分析法:
仿制藥申請(qǐng)中原料藥的雜質(zhì)可以采用相同的已驗(yàn)證的分析方法,與已批準(zhǔn)的參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。證明質(zhì)量?jī)?yōu)于或者與上市藥品相當(dāng)。
雜質(zhì)控制到什么程度?

（1）小試批次:純度98.0%,單雜限度沒(méi)有太大影響。
（2）安評(píng)批次:純度97.5%,最大單雜控制在1.0%以內(nèi)。
（3）中試批次:純度99.0%,特定雜質(zhì)控制小于安評(píng)批次即可,未知單雜0.10%
（4）臨床批次:純度99.0%,特定雜質(zhì)控制小于安評(píng)批次即可,未知單雜 0.10%
潛在基因毒性雜質(zhì)（PGI）研究需要做到什么程度?

（1）容易純化去除，限度可以控制到小于0.10%的未知雜質(zhì)不需要評(píng)估；
（2）工藝優(yōu)化后期,典型樣品中超過(guò)鑒定限的雜質(zhì)經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的分析,如果推測(cè)和確認(rèn)為PGI,需要進(jìn)行純化研究,并按照ICH M7進(jìn)行限度控制；
（3）根據(jù)工藝路線推測(cè)可能會(huì)產(chǎn)生并得到確認(rèn)的PGI,需要進(jìn)行研究,并按照ICH M7進(jìn)行限度控制。