藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)研究

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服務(wù)項(xiàng)目

• 多周期交叉生物等效性（BE）/處方篩選組織分布及血腦屏障通透性（Kp,uu）體內(nèi)研究排泄研究/體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定體內(nèi)藥物-藥物相互作用研究荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H標(biāo)記同位素藥物PK、組織分布與物料平衡大動(dòng)物猴/犬B超引導(dǎo)下肝臟活檢大動(dòng)物猴/犬肌肉活檢可為候選藥物快速篩選或 IND 申報(bào)提供支持

種屬

• 小鼠大鼠豚鼠兔犬小型豬食蟹猴

給藥方式

• 靜脈皮下透皮肌肉腹腔口服舌下鼻腔玻璃體鞘內(nèi)注射給藥盒式給藥
  不同給藥途徑會(huì)影響藥物吸收、生物利用度及特定實(shí)驗(yàn)適用性。研究人員需要熟悉各種途徑，才能以最佳方式對(duì)動(dòng)物給藥，獲得科學(xué)可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（更多信息請(qǐng)見《多種給藥途徑大盤點(diǎn)》）

樣品采集

• 連續(xù)微量采血

手術(shù)

• 靜脈插管輸液泵膽管插管
  推薦閱讀：靶器官活檢與特殊給藥在PK試驗(yàn)中的前沿應(yīng)用

特色平臺(tái)

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  吸入藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

  美迪西已建立吸入給藥的整套技術(shù)，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內(nèi)滴注給藥、氣管內(nèi)干粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等，可以在小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴五個(gè)動(dòng)物種屬中實(shí)施給藥。

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  眼科藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

  美迪西可依據(jù)需求選用小鼠、大鼠、荷蘭束帶兔、新西蘭白兔、犬、猴及小型豬等多種動(dòng)物開展眼科藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。

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  核酸藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

  美迪西具備完善的寡核苷酸生物分析平臺(tái)、肝臟活體穿刺、肌肉活檢和鞘內(nèi)注射平臺(tái)用于PK和PK/PD研究。其中，食蟹猴B超引導(dǎo)下肝臟活體穿刺平臺(tái)能夠最大程度地避開大血管及膽囊，具有創(chuàng)傷小、穿刺操作安全簡(jiǎn)便、定位準(zhǔn)確、術(shù)后恢復(fù)較好等優(yōu)勢(shì)。

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  細(xì)胞免疫治療藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

  研究供試品在體內(nèi)的分布、增殖和存續(xù)時(shí)間；若基因修飾細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物可分泌到細(xì)胞外，研究幫助闡明其在局部和/或全身的暴露特征。

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  PROTAC藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

  對(duì)動(dòng)物體內(nèi)藥效檢測(cè)篩選得到的理想的PROTAC-POI進(jìn)行PK/PD研究、藥學(xué)分析及安全性評(píng)價(jià)，并將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與申報(bào)資料整合用于 IND 申報(bào)，助力客戶加速 PROTAC-POI 藥物研發(fā)。

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• ADC 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
  抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody Drug Conjugates,ADC)是一種將高選擇性的抗體和強(qiáng)細(xì)胞毒性的Payloads通過Linker偶聯(lián)而獲得的藥物，其結(jié)合了單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷力，是近年全球腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
  由于ADC藥物組成成分復(fù)雜，其PK特性必須借助多個(gè)分析物的評(píng)估，因此增加了分析的難度。美迪西在ADC藥物的體內(nèi)分析中為各種ADC組分分析物提供了多種高質(zhì)量的測(cè)試方法，通過分析動(dòng)物體內(nèi)采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠?jī)?yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。

   

  待測(cè)物	描述	常用分析方法
  Conjugated Antibody	至少偶聯(lián)一個(gè)藥物的抗體	LBA
  Total Antibody	全部偶聯(lián)、部分偶聯(lián)以及未偶聯(lián)的抗體	LBA
  Small Molecules	游離或被稀釋的藥物小分子及其代謝物	LC-MS/MS
  ADA	可特異性結(jié)合ADC分子及其部分結(jié)構(gòu)的抗體	LBA

  同時(shí)，美迪西引入了小動(dòng)物活體PET/CT/MR分子影像系統(tǒng)，可觀測(cè)生物體內(nèi)的精細(xì)復(fù)雜的生理和代謝過程。放射性示蹤劑標(biāo)記的PET研究可以定量評(píng)估藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝。結(jié)合行為學(xué)等藥效數(shù)據(jù)，藥代動(dòng)力學(xué)PET研究可以幫助研究人員建立劑量-療效關(guān)系和劑量確定，利用PET還可以追蹤到藥物在靶組織的區(qū)域分布。

評(píng)價(jià)能力

• 美迪西臨床前藥代動(dòng)力學(xué)平臺(tái)每年可以完成近千項(xiàng)體內(nèi)單項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究以及近200項(xiàng)整套符合申報(bào)要求的藥代動(dòng)力學(xué)研究項(xiàng)目，覆蓋小分子化藥、生物技術(shù)藥及天然產(chǎn)物藥物。評(píng)價(jià)內(nèi)容涵蓋血漿動(dòng)力學(xué)、組織分布、排泄研究和物質(zhì)平衡等。美迪西擁有放射性同位素（¹²⁵I, ¹⁴C, ³H）研究執(zhí)照，可開展物料平衡和組織分布研究。。
  推薦閱讀：放射性ADME研究服務(wù)

軟件應(yīng)用

• 我們采用 WinNonlin 和 Watson LIMS 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算、處理、分析及實(shí)驗(yàn)室管理。

藥代動(dòng)力學(xué)研究服務(wù)案例

JYB1904
濟(jì)民可信的一款新型抗IgE重組人源化單克隆抗體靶向治療藥物

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XNW14010
信諾維自主研發(fā)的抗腫瘤1類新藥

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DPP-4抑制劑
盛世泰科自主研發(fā)的口服降糖藥物

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FAQs

• 什么是盒式給藥

  盒式給藥方案是由Berman J等于1997年提出的實(shí)驗(yàn)策略：將n個(gè)藥物混合后給動(dòng)物用藥，同時(shí)檢測(cè)這些化合物的體內(nèi)濃度并計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這種方法有顯著的優(yōu)越性：減少樣品數(shù)量，提高通量，避免個(gè)體差異。同時(shí)它的缺點(diǎn)也很明顯：增加分析方法的難度，增加了藥物一藥物相互作用的可能。

• 動(dòng)物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解釋？

  （1）肝臟是最主要的藥物代謝器官，但不是唯一的藥物消除途，還有腎消除等；

  （2）藥物在血液中不穩(wěn)定，藥物的清除并不是肝臟作用；

  （3）某些情況下當(dāng)紅細(xì)胞中的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿中藥物濃度，真實(shí)清除率的計(jì)算無(wú)法用血漿中藥物濃度來近似血液的藥物濃度；

  （4）個(gè)別情況下，肺的代謝或攝取占據(jù)主要作用。

• 動(dòng)物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，生物利用度F > 100%該如何解釋？

  （1）給藥失誤造成的劑量偏差；

  （2）非線性PK；

  （3）高生物利用度且藥物的DMPK屬性存在個(gè)體差異性，IV與PO給予了不同組動(dòng)物；

  （4）因采樣點(diǎn)不合理，高估PO  AUC或低估IV AUC；

  （5）IV樣品放置了更長(zhǎng)時(shí)間且化合物在血漿中不穩(wěn)定；

  （6）以消旋體形式給藥時(shí)，清除較快的對(duì)映異構(gòu)體在消化道中轉(zhuǎn)化成了清除較慢的對(duì)映異構(gòu)體。

• 動(dòng)物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，AUC差異大該怎么做？

  （1）差異大的原因可以總結(jié)為化合物溶解度較差，或溶解度受到消化道PH值波動(dòng)較大；

  （2）改良制劑，調(diào)節(jié)消化道PH值。

• 在我國(guó)申報(bào)IND前應(yīng)該完成哪些In Vivo的PK試驗(yàn)？

  （1）BA方法開發(fā)+PK預(yù)實(shí)驗(yàn)+BA方法驗(yàn)證；

  （2）常規(guī)PK試驗(yàn)；

  （3）組織分布試驗(yàn)；

  （4）排泄試驗(yàn)（物質(zhì)平衡）。

• 美迪西可以完成臨床前的DMPK服務(wù)嗎？

  （1）20年經(jīng)驗(yàn)積累；

  （2）每年完成約20個(gè)新藥的臨床前DMPK申報(bào)研究；

  （3）每年大于2000個(gè)化合物的體內(nèi)PK篩選；

  （4）PK/PD一站式服務(wù)；

  （5）抗體/ADC臨床前DMPK服務(wù)；

  （6）同位素藥代研究專業(yè)技術(shù)平臺(tái)。

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